《npj Women's Health》：Emerging biomarkers and diagnostic tools for the early prediction of adverse prenatal outcomes
编辑推荐：
这篇综述系统地总结了用于早期预测三种最常见不良妊娠结局（PE、PTB、SGA）的多种新兴生物标志物（如蛋白质、核酸、微生物及其代谢物），并探讨了相关检测技术。文章强调了在有效干预窗口期（<16周）前进行风险分层的重要性，旨在为开发低成本、无创的产前筛查工具提供指引，以期改善母婴结局。
不良妊娠结局（APO）影响着全球约五分之一的妊娠，是五岁以下儿童死亡的主要原因。其中，子痫前期（PE）、早产（PTB）和小于胎龄儿（SGA）最为常见。由于具有复杂的发病机制和共同的风险因素，这些疾病的早期预测颇具挑战。然而，有效的预防性干预措施，如用于PE预防的低剂量阿司匹林（LDA）和用于PTB的阴道孕酮，只有在妊娠早期（<16周）实施时效果最佳。因此，开发能在妊娠早期进行准确风险分层的筛查工具至关重要。理想的工具应基于可在血液、尿液等体液中无创获取的生物标志物，并采用低成本、高通量的检测技术，以便整合到现有临床路径中，实现广泛筛查。
早产
PTB指在妊娠37周前分娩，每年影响约1500万新生儿。目前的预测工具多基于分子标志物，但大多数缺乏足够的临床证据支持。早期风险分层（如通过普遍筛查）可使临床医生在出现明显临床症状（如宫颈缩短）前，及时启动干预。
- •
蛋白质生物标志物
蛋白质标志物在临床PTB检测中曾占主导地位，但其效用大多局限于有症状女性的短期预测或分类，而非早期的普遍筛查。胎儿纤连蛋白（fFN）检测曾在24-35周用于高风险女性，具有较高的阴性预测值（NPV>90%），可用于排除近期早产，但因假阳性率高、供应链问题及指南更新等原因已全球停产。替代性检测包括PreTRM?（评估母血中胰岛素样结合蛋白4（IBP4）与性激素结合球蛋白（SHBG）的比率）、Actim? Partus（检测磷酸化胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP-1））和PartoSure?（检测胎盘α微球蛋白-1（PAMG-1））。这些检测在排除近期分娩或指导即刻临床管理方面各有用途，但其预测性能有限，且主要针对有症状女性或妊娠中晚期。
- •
核酸生物标志物
核酸生物标志物，尤其是母血中的细胞游离核酸，在PTB早期预测中显示出巨大潜力。循环RNA转录本可能从妊娠早期或中期起就作为PTB风险的早期指标。微小RNA（miRNA）是关键的转录后基因表达调节因子。一项前瞻性研究发现，在妊娠12周起，一组9个miRNA（包括miR-150-5p、miR-374a-5p等）在后来发生PTB或宫颈缩短的女性中显著上调。其中，与导致分娩的炎症过程相关的miR-150-5p表现出最强的预测能力（AUROC为0.87）。其他研究也一致发现miR-374a-5p、miR-191-5p等miRNA在早产孕妇母血中上调。此外，细胞游离胎儿DNA（cffDNA）的胎儿组分（FF）与PTB风险的相关性研究结果不一，部分研究发现妊娠早期低FF与PTB风险增加相关。尽管这些发现令人鼓舞，但核酸标志物向临床检测的转化仍面临技术挑战，例如缺乏标准化的循环RNA和miRNA定量方法。
- •
微生物标志物
阴道微生物组及其代谢物是PTB预测的新兴领域。分子谱分析显示，偏离以乳酸杆菌为主的群落、转向微生物多样性增加与PTB风险升高相关。具体而言，阴道加德纳菌、提蒙普雷沃菌和阴道阿托波菌的相对丰度增加与PTB相关，而以卷曲乳酸杆菌（及詹氏乳酸杆菌）为主则具有保护作用。有趣的是，惰性乳酸杆菌的存在可能提示PTB风险升高。新兴技术如直接拭子解吸电喷雾电离质谱（DESI-MS）可实现阴道样本的快速、无培养、无测序代谢谱分析，捕获与自发性PTB相关的宿主-微生物组相互作用特征，显示了其作为可扩展床边检测方法的潜力。
子痫前期
PE是一种妊娠期高血压疾病，影响3-8%的妊娠，可导致严重母婴并发症。在妊娠≤16周开始每日服用低剂量阿司匹林可将患者发生PE的风险降低70%，因此早期风险评估至关重要。
- •
蛋白质生物标志物
循环中促血管生成和抗血管生成因子的失调在PE中已得到充分证实。胎盘生长因子（PlGF）在PE患者血浆中显著下调，而可溶性fms样酪氨酸激酶1（sFlt-1）则上调。sFlt-1与PlGF的比值（阈值设为38）已被用于辅助诊断和预测PE严重特征。然而，这些标志物的变化多发生在妊娠晚期，已过最佳预防干预窗口。
- •
核酸生物标志物
来自C19MC基因簇的miRNA（如miR-517-5p）在妊娠10-13周时在后来发生PE的女性中显著上调。miR-210在PE患者的母血中持续过表达，其水平在早发型和/或重度PE病例中更高，并且在缺氧条件下培养的人胎盘细胞和滋养细胞中表达增加，提示其在PE病理生理学中的功能作用。在血液样本中，高血压相关的RNA转录本NAMPT和APOA1在区分早发型PE方面表现出良好性能（AUROC为0.89），结合平均动脉压和母亲特征后可提升至优秀水平（AUROC为0.96）。关于cffDNA水平与PE关系的研究结果相互矛盾，提示其作为PE早期预测标志物的效能有限。
- •
微生物标志物
新的研究指出肠道菌群失调是PE病理的一个重要因素。PE患者表现出肠道微生物多样性降低，其中梭杆菌和韦荣球菌等优势菌与PE症状正相关，而产丁酸盐的细菌如粪杆菌和阿克曼菌则减少。动物模型研究表明，补充产短链脂肪酸（SCFA）的细菌或直接补充SCFA（如丁酸钠）可以减轻PE症状，这提示调节肠道菌群或补充SCFA可能成为潜在的治疗策略。
小于胎龄儿
SGA指出生体重低于同胎龄婴儿体重第5百分位的新生儿，与长期健康问题和死产风险增加相关。其病理生理学与早发型PE有很强关联。
- •
蛋白质生物标志物
妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）是临床上用于识别SGA风险的已知标志物，但其阳性预测值（PPV）较低（4.4%）。PlGF水平在SGA患者母血中也较低，但很少单独用于SGA筛查。
- •
核酸生物标志物
研究发现，在妊娠12-22周期间，miR-374a-5p和let-7d-5p在SGA患者母血中显著上调，二者组成的标志物在区分SGA与健康状态方面表现良好（AUROC为0.77）。另一项大型研究则鉴定出一个由4个心血管相关miRNA（miR-1-3p、miR-20a-5p、miR-146a-5p、miR-181a-5p）组成的标志物，对预测SGA具有良好性能。
生物标志物检测技术
将生物标志物转化为临床可用的检测，技术平台是关键考量。蛋白质检测试剂盒（如免疫测定）已广泛应用，但通常耗时且诊断能力有限。新型光学生物传感器和数字免疫测定有望提高检测灵敏度。核酸的标准检测技术（如qPCR和测序）灵敏度高，但需要复杂的样本前处理，不适合床边检测。基于侧向流动试纸条（LFT）的检测平台展示了直接从母血血浆中检测miRNA（如miR-150-5p）的潜力。对于微生物标志物，16S rRNA测序是常用方法，但基于质谱的非测序技术（如DESI-MS）和阻抗生物传感器为快速、床旁检测提供了新可能。
总结与展望
目前可用的蛋白质检测（如PreTRM?、sFlt-1:PlGF等）在敏感性和/或有效时间窗口方面存在局限。相比之下，基于核酸（尤其是循环miRNA和RNA转录本）的方法在捕获所有主要APO临床症状出现前的早期、通路特异性变化方面显示出最大潜力。多个研究已发现预测性miRNA组合，表明基于miRNA的检测有望改善妊娠早期风险分层。然而，现有临床研究多受限于样本量小、人群缺乏多样性，且侧重于统计学关联指标，而非临床结局的改善。未来需要在前瞻性、多中心临床试验中验证生物标志物，并纳入不同人群以确保普适性。同时，标准化患者招募、样本处理和分析流程将加速通用生物标志物特征的识别。有趣的是，一些miRNA（如miR-374a-5p）已在针对多种APO的多项研究中得到验证，提示这类生物标志物单独或与蛋白质、细菌结合，可能构成下一代无创产前检测（NIPT）的基础。最终，未来的APO预测可能依赖于检测多种生物标志物（可能属于不同分子类别）并结合常规收集的生物特征，而机器学习方法将在处理这些复杂数据集中发挥关键作用。
