《Antioxidants》：Ferroptosis in Vascular Diseases: A Mechanistic and Immunological Perspective on Therapeutic Targeting
Yiyang Cui,
Pengyan Zhu and
Meixiu Jiang
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这篇综述系统阐述了铁死亡（Ferroptosis）在血管疾病中的核心作用，提出了“铁死亡-炎症环路”（ferroptosis–inflammation circuit）这一自我放大的病理轴心。文章超越了对静态代谢的描述，聚焦于铁死亡与血管壁内免疫反应的动态交互，详细阐述了其在动脉粥样硬化（AS）、肺动脉高压（PH）、主动脉瘤/夹层（AD）及脑卒中（Stroke）等疾病中，如何通过内皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞及血管平滑肌细胞（VSMCs）的协同作用驱动病理进程。综述整合了铁代谢紊乱、脂质过氧化和抗氧化防御（如GPX4、SLC7A11、FSP1轴）崩溃等核心机制，并探讨了靶向该环路（如使用Fer-1、DFO、天然产物等）的治疗潜力，为开发新型血管疾病疗法提供了全新视角。
在心血管与脑血管疾病领域，一种被称为“铁死亡”（Ferroptosis）的细胞死亡形式正逐渐成为理解疾病机制的新焦点。这是一种铁依赖性的、由脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡。与传统观点不同，本综述创新性地提出了“铁死亡-炎症环路”（ferroptosis–inflammation circuit）的概念，将其定位为一个自我放大的恶性循环，而非孤立的终点事件。在这个环路中，铁死亡释放损伤相关分子模式（DAMPs，如HMGB1），引发无菌性炎症；反过来，炎症微环境又通过细胞特异性机制进一步促进铁死亡，形成了驱动血管病变慢性进展的核心病理轴心。
铁死亡的机制：从代谢启动到双向环路执行
铁死亡的发生遵循一个清晰的轨迹。上游启动阶段与营养感知和代谢失调相关，例如衰老血管中SIRT1和AMPK活性降低，以及年龄相关的铁过载，共同创造了“促铁死亡状态”。核心执行阶段则聚焦于关键生化轴的崩溃，涉及酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）将多不饱和脂肪酸（PUFAs）整合到膜磷脂中，形成易于过氧化的底物。随后，脂氧合酶（ALOXs）或芬顿反应将这些脂质氧化为脂质过氧化物。线粒体在此阶段扮演了“破坏中心”的角色，其复合物I来源的活性氧（ROS）和心磷脂的过氧化，是连接细胞器损伤与全局崩溃的关键步骤。
细胞并非坐以待毙，它拥有多层次的抗氧化防御系统来对抗铁死亡。其中最经典的是SLC7A11/谷胱甘肽（GSH）/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）轴。GPX4在GSH的帮助下，将脂质过氧化物还原为无毒的脂质醇。独立于GPX4，铁死亡抑制蛋白1（FSP1）通过还原泛醌（CoQ10）为泛醇（CoQ10H2），作为一种脂溶性抗氧化剂发挥作用。此外，GCH1-BH4-磷脂代谢轴以及维生素K/E等也构成了网络的防御体系。
双向铁死亡-炎症环路的概念框架
铁死亡与免疫反应的联系被正式化为一个双向模型。第一维度是细胞特异性代谢死亡执行：初始触发因素（如铁过载）引发脂质过氧化，导致细胞膜破裂，释放HMGB1等DAMPs。第二维度是免疫原性传播阶段：这些DAMPs激活邻近巨噬细胞、中性粒细胞等固有免疫细胞中的Toll样受体4（TLR4）/核因子κB（NF-κB）和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎性体通路。关键之处在于，这些被激活的免疫细胞分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子，反馈作用于周围的血管细胞，进一步抑制SLC7A11/GPX4轴并刺激线粒体ROS产生。这样就形成了一个自我放大的反馈回路，将局部的代谢损伤放大为系统的血管炎症。
心血管疾病中的铁死亡
铁死亡在动脉粥样硬化中的作用
在动脉粥样硬化（AS）中，铁死亡在不同细胞类型中扮演着复杂而特定的角色。
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巨噬细胞：其铁死亡是一把“双刃剑”。适度死亡在早期可能有益，但晚期不受控制的死亡会加剧炎症，促进富含脂质的坏死核心形成，破坏斑块稳定性。氧化应激（如ALOX5、NCF2上调）、高尿酸血症抑制NRF2/SLC7A11/GPX4信号、以及P2Y12受体缺失影响铁输出蛋白（FPN1）降解等，均可触发巨噬细胞铁死亡。而米其利奥德（MCL）、三刺素（tricetin）、褪黑素等则可通过激活NRF2/GPX4或NRF2/xCT通路来抑制铁死亡。马继通颗粒（MJT）能多轴协同，下调ACSL4、LPCAT3和DMT1，上调FTH1，并激活SLC7A11/GSH通路，全面抑制铁死亡。
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血管内皮细胞：功能障碍是AS的始动步骤。氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、氧化磷脂（如PGPC）通过CD36受体、代谢因素（如HMOX1上调）、激素缺乏（如雌激素）以及受体（如LOX-1激活cGAS-STING信号）等均可触发内皮细胞铁死亡。核心执行涉及SLC7A11/GSH/GPX4轴的破坏、脂质过氧化和铁代谢紊乱。Ferrostatin-1、N-乙酰神经氨酸（Neu5Ac）等可调节此过程。淫羊藿苷、骨膜蛋白1（SESN1）等则通过激活自噬或p21等替代机制发挥保护作用。
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血管平滑肌细胞：其死亡导致斑块不稳定和血管钙化。Yes相关蛋白1（YAP1）通过刺激谷氨酰胺酶1（GLS1）表达促进谷氨酸和GSH合成，从而抑制铁死亡。刺甘草查尔酮（echinatin）通过激活Nrf2上调GCLC和GCLM促进GSH合成。有趣的是，化合物MI-2则通过抑制Akt/mTOR/p70 S6K通路激活自噬依赖性铁死亡，从而抑制AS早期发展，表明VSMC铁死亡在AS中具有双重角色。
铁死亡在肺动脉高压中的作用
肺动脉高压（PH）以肺动脉压力异常升高为特征，铁死亡参与其病理过程。
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肺动脉内皮细胞：损伤是PH进展的初始事件之一。野百合碱（MCT）诱导的PH模型中，NOX4表达增加，GPX4和FTH1水平降低，铁死亡被激活，并通过HMGB1/TLR4/NLRP3通路触发炎症。缺氧条件下，肺微血管内皮细胞（PMVECs）的红细胞吞噬作用也协同破坏氨基酸抗氧化防御轴和脂质过氧化轴，促进铁死亡。过氧还蛋白6（PRDX6）过表达则可通过抑制HMGB1/TLR4/NLRP3炎性体信号通路来抑制铁死亡。
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肺动脉平滑肌细胞：其异常增殖是PH血管阻力增加的关键。Sugen5416/缺氧会上调SLC7a11，通过与OTUB1结合稳定自身，促进GPX4和GSH合成，从而减少铁死亡。相反，缺氧上调长链非编码RNA MIR210HG，通过STAT3抑制HIF-2α降解，激活自噬诱导的铁死亡。环状RNA circMyst4在缺氧下表达下调，其在细胞核中与DDX5结合促进GPX4 mRNA加工，在细胞质中抑制Eef1a1和ACSL4的相互作用，从而发挥双重抗铁死亡作用。circ-calmodulin4（circ-calm4）在缺氧下表达上调，在核内与COMP基因启动子区形成circR环，抑制COMP转录，增加TFR1、NOX2、MDA，抑制GPX4，最终激活铁死亡。
铁死亡在主动脉瘤与主动脉夹层中的作用
主动脉瘤（AA）是主动脉的局部扩张，而主动脉夹层（AD）是急性、致命性的主动脉壁撕裂。两者共享中层变性（VSMC丢失）这一核心病理，铁死亡是导致这种细胞丢失的关键执行者。
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主动脉瘤：VSMC是铁死亡的中心靶点。香烟烟雾提取物（CSE）、oxLDL等是主要触发因素。核心执行是经典GPX4轴的崩溃和线粒体生物能量衰竭，心磷脂过氧化是关键终末步骤。中性粒细胞胞外陷阱（NETs）通过抑制SLC25A11消耗VSMC线粒体GSH，是连接急性免疫激活（中性粒细胞、巨噬细胞浸润）与结构破坏（VSMC铁死亡）的关键免疫学触发器。Resolvin D1（RvD1）通过FPR2信号和Nox2抑制减轻巨噬细胞铁死亡，是潜在的消退信号。
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主动脉夹层：在急性Stanford A型AD中，CD4+T细胞出现明显的铁死亡。急性炎症微环境导致脂质 scavenger 受体CD36在CD4+T细胞上急性上调，促进脂肪酸（如棕榈酸）的过度摄取，ACSL1过度活化导致细胞内铁和MDA积累，压倒抗氧化防御，并伴有线粒体特异性形态改变和功能障碍。在VSMCs中，甲基转移酶样3（METTL3）的上调促进了SLC7A11和FSP1的m6A修饰和沉默，同时HIF-1α/HMOX1轴介导的游离铁释放，共同驱动铁死亡。组蛋白乙酰转移酶P300的缺失可促进HIF-1α与P53的结合，放大铁死亡信号。
脑血管疾病中的铁死亡
铁死亡在脑卒中中的作用
脑卒中，尤其是缺血性卒中，其缺血再灌注（I/R）损伤与铁死亡密切相关。铁死亡作为无菌性炎症催化剂，渗透整个神经血管单元。
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神经元：高代谢特性使其对铁死亡极度敏感。I/R期间TLR4/NF-κB通路激活导致ROS爆发，ACSL4过度活化加速膜磷脂重塑，而SLC7A11/GSH/GPX4轴崩溃，STAT3/HIF-1α/PTRF轴进一步上调PLA2G4A靶向线粒体脂质，导致线粒体生物能量衰竭。山奈酚、脑穿透性硒肽等可通过激活Nrf2/SLC7A11/GPX4通路减轻过氧化。
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胶质细胞：
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少突胶质细胞：对铁死亡执行极度脆弱，是卒中后白质损伤的主要机制。脂滴包被蛋白2（PLIN2）介导的脂质重塑轴导致PUFA-PLs的灾难性过氧化和髓鞘损伤。白细胞介素-10（IL-10）可作为内源性调节剂保护少突胶质前体细胞（OPCs）。
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星形胶质细胞：其铁死亡不仅破坏血脑屏障（BBB）支持，还导致神经元能量危机。N-myc下游调节基因2（NDRG2）上调抑制Wnt/β-catenin通路，激活促炎信号，增加不稳定铁和ROS，耗竭抗氧化屏障。终末阶段释放大量HMGB1，可能激活内皮细胞，破坏BBB。
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小胶质细胞：其反应具有双重性，既能诱导其他神经细胞铁死亡，自身也经历铁死亡，且常与焦亡（pyroptosis）交叉。HMGB1/ALPK1轴激活，ALPK1通过NF-κB/NLRP3通路驱动焦亡，同时通过JAK2/STAT3轴促进铁死亡，形成一种混合的炎症性死亡。甘草酸可下调ALPK1抑制此程序。
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脑微血管内皮细胞：其铁死亡破坏BBB，引发“继发性损伤的恶性循环”。代谢物N-乙酰神经氨酸（Neu5Ac）或炎症配体作为触发因素，泛素介导的SLC3A2/SLC7A11系统降解是主要驱动因素。脂质运载蛋白-
