《Biomolecules》：Targeting Oxidative Stress to Treat Vitiligo: Clinical and Molecular Evidence
Noemi Aprile,
Simona Scano,
Barbara Bellei,
Alberto Marini and
Angela Filoni
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本文系统综述了氧化应激在白癜风发病机制中的核心作用。文章阐明了慢性氧化失衡（如ROS累积、Nrf2/ARE通路抑制）和抗氧化能力降低如何驱动黑素细胞破坏及后续自身免疫反应，并强调了针对氧化应激的治疗策略（如抗氧化剂补充、靶向JAK-STAT通路）在现有疗法（糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂）背景下的重要意义。本文亦指出了缺乏标准化氧化生物标志物是当前临床管理的关键缺口。
白癜风是一种以表皮黑素细胞破坏为特征的慢性自身免疫性疾病，导致皮肤上出现边界清晰的白色斑块。尽管目前已有糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂的成熟应用以及Janus激酶（JAK）抑制剂等靶向中断IFN-γ信号通路的新型疗法，但实现稳定的复色仍是主要的临床挑战，这促使人们对其发病机制进行更深入的探究。在白癜风的众多致病因素中，氧化应激是驱动黑素细胞损伤及后续自身免疫反应的核心因素。
氧化应激：分子层面的失衡
氧化应激是指促氧化剂的产生超过细胞抗氧化防御能力，导致氧化还原信号调控失衡和大分子损伤的状态。在白癜风中，慢性的氧化失衡（高活性氧（ROS）水平、线粒体功能受损）和降低的抗氧化能力（如Nrf2/ARE通路抑制、过氧化氢酶缺乏）是大多数其他致病通路的上游触发因素。内源性ROS主要产生于线粒体、过氧化物酶体和内质网（ER）。黑素细胞内的黑素合成过程因其高能量需求和产生大量促氧化中间体，也成为ROS的特异性来源。白癜风黑素细胞表现出线粒体结构和功能异常，包括跨膜电位丧失、电子传递链蛋白失调、内膜胆固醇积累及总体线粒体质量增加，这些导致ATP产生受损和代谢/氧化应激加剧。内质网中的ROS累积会引发未折叠蛋白反应（UPR），而功能缺陷的UPR会进一步加剧氧化应激，产生促炎细胞因子和趋化因子。过氧化物酶体缺陷则阻碍了ROS的解毒，共同放大了炎症过程。
遗传易感性与系统标志物
遗传背景在白癜风发展中至关重要。全基因组关联研究已确定与氧化应激反应机制相关的基因位点。患者皮肤病变中过氧化氢平均水平显著升高，而过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）和谷胱甘肽S-转移酶（GST）等关键抗氧化酶活性显著降低。CAT、SOD、GST和GPX等抗氧化酶基因的变异与白癜风易感性相关。芳烃受体（AhR）的异常表达也与疾病严重程度相关。研究表明，血清总抗氧化能力（TAC）、丙二醛（MDA）和8-羟基-2'-脱氧鸟苷（8-OHdG）等氧化应激特异性指标可有效反映白癜风患者的疾病活动度和严重程度。
氧化应激导致黑素细胞消失的分子证据
氧化应激通过诱导蛋白质氧化和脂质过氧化，破坏β1-整合素、E-钙粘蛋白和层粘连蛋白等关键粘附分子，从而损害白癜风黑素细胞的粘附，促进其脱失。黑素细胞对多种调节性细胞死亡途径的敏感性增高，包括细胞凋亡、坏死性凋亡、焦亡、铁死亡和失调的自噬。持续的氧化损伤还会触发阻止细胞分裂的信号通路，加速细胞衰老。黑素细胞、角质形成细胞和成纤维细胞都表现出衰老样特征及相应的衰老相关分泌表型（SASP）。
当过氧化氢积累时，黑素细胞会激活血红素氧合酶-1（HO-1）、Nrf2-ARE通路和自噬等防御系统。然而在白癜风中，这些抗氧化反应常常存在固有缺陷且不足以恢复氧化还原稳态。它们的失效会引发警报素分子释放，启动与先天免疫系统的复杂相互作用，涉及树突状细胞中NLRP1的激活，从而募集致病性CD8+T细胞。干扰素-γ（IFN-γ）是白癜风发病机制中的核心细胞因子，其水平在疾病活动期升高，并通过JAK/STAT信号通路直接抑制黑素生成、增加氧化应激、促进衰老和细胞死亡。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-15（IL-15）、白细胞介素-33（IL-33）等因子也参与其中。氧化应激进一步促进黑素细胞自身抗原释放，激活树突状细胞和巨噬细胞，刺激细胞毒性T淋巴细胞（CTL），导致靶向性黑素细胞破坏和持续炎症。此外，白癜风患者体内调节性T细胞（Treg）减少，可能由CCL5/CCR5轴失调导致，这进一步损害了白癜风皮肤中的免疫耐受。
纠正氧化失衡的治疗干预
鉴于白癜风患者更易受到氧化应激影响，针对氧化应激的治疗策略显示出潜力。饮食补充抗氧化剂（如维生素E、维生素C、锌、铜、硒、α-硫辛酸、多不饱和脂肪酸）作为单一疗法效果有限，但与标准药物或光疗联合使用时可增强复色效果。从银杏叶、余甘子、白绒水龙骨、黑种草、甘草、姜黄等植物中提取的化合物，因其抗氧化和免疫调节特性，也作为临床疗法的潜在辅助手段受到探索。伪过氧化氢酶/超氧化物歧化酶凝胶、辅酶Q10等酶类或分子抗氧化剂的临床试验也显示出不同程度的效果。
针对氧化应激的药物治疗与再生医学策略
近年来，阿法诺肽（afamelanotide）与光疗联用已在初步研究中显示出促进非节段型白癜风复色的潜力。基于再生医学的策略，如使用非培养表皮细胞悬液、培养的黑素细胞、间充质干细胞（MSC）或多能应激耐受（MUSE）细胞的细胞疗法，以及富含血小板血浆（PRP）的应用，旨在通过替换病变区域的色素细胞或改善局部微环境来实现更有效的复色。脂肪来源的干细胞（ADSC）因其多向分化潜能以及抗氧化和抗炎特性而受到关注，其衍生的分泌物可通过上调关键保护分子（如SOD、GPx、过氧化氢酶、HO-1）的表达和酶功能来展现显著的抗氧化潜力。
结论
氧化应激是黑素细胞破坏的重要因素，ROS在白癜风发病中起着关键作用，特别是在遗传易感个体中。患者体内抗氧化酶基因的等位基因变异或不同转录水平以及特定的HLA多态性，似乎是导致氧化反应调节机制改变的原因。白癜风患者的ROS超载导致细胞内细胞器功能障碍，包括异常的线粒体活性、内质网应激和过氧化物酶体缺陷，进而引发代谢异常、脂质过氧化、粘附缺陷、细胞早衰和黑素细胞破坏。这种氧化应激促成了促炎和免疫原性环境，从而参与白癜风发病。因此，针对氧化应激的治疗，无论是作为单一疗法还是与新兴靶向治疗协同，即使在当前的靶向治疗时代，仍然是治疗关注的关键领域。然而，一个显著的差距仍然是缺乏标准化的氧化生物标志物来监测疾病活动度和治疗反应。识别这些指标对于白癜风的个体化临床管理至关重要。未来的研究需要更有效的治疗策略和对疾病致病过程的清晰理解。
