《Biomolecules》：Emerging Insights into the Liver–Pancreas Axis: A Central Hub in the Pathogenesis of Diabetes and Metabolic Diseases
Hengqian Dai and
Ziyi Zhang
编辑推荐：
本综述系统阐释了肝脏-胰腺轴在糖尿病（T1D/T2D/GDM）及MASLD发病中的核心地位。文章聚焦肝源性因子（FGF21、SeP）、代谢物（BCAAs、DAG）及细胞外囊泡（EVs）的双向通讯，揭示了从“单器官病变”到“多器官代谢失调”的范式转变，为靶向该轴的治疗策略提供了理论框架。
1. 引言：从孤立器官到代谢网络的范式转变
糖尿病及相关代谢疾病（如MASLD）不再被视为单一器官的故障，而是多器官代谢失调的系统性疾病。传统观点聚焦于胰腺β细胞衰竭或外周胰岛素抵抗，但最新证据揭示了肝脏与胰腺之间复杂的双向通讯——即“肝脏-胰腺轴”（Liver–Pancreas Axis）的核心作用。
该轴心通过激素（胰岛素、胰高血糖素）、肝因子（FGF21、SeP）、代谢物（BCAAs、胆汁酸）及细胞外囊泡（EVs）维持糖脂稳态。一旦轴心失衡（如肝胰岛素抵抗、脂质堆积），将触发β细胞功能障碍、糖脂毒性及恶性循环，驱动T2D、T1D、GDM及MASLD的进展。本综述旨在系统解析该轴的生理与病理机制，并探索靶向该轴的治疗前景。
2. 生理状态下肝脏与胰腺的“对话”
2.1. 胰岛素、胰高血糖素与肝糖代谢的“开关”
在肝细胞内，胰岛素与受体（IR）结合后激活PI3K-AKT通路，磷酸化下游靶点（如FOXO1），抑制糖异生酶（PEPCK、G6Pase）表达，促进糖原合成，从而降低血糖。相反，胰高血糖素通过cAMP-PKA通路激活CREB/CRTC2/PGC-1α网络，促进糖原分解与糖异生，维持空腹血糖。两者如同“油门与刹车”，精细调控肝糖输出。
2.2. 肝因子：肝脏发给胰腺的“信号弹”
肝脏分泌的蛋白质类因子（肝因子）是轴心通讯的关键介质：
- •
Fetuin-A（胎球蛋白-A）：肝脏脂肪变性时升高，通过TLR4激活NF-κB/JNK炎症通路，抑制胰岛素受体自磷酸化，导致β细胞IR及功能受损。
- •
FGF21（成纤维细胞生长因子21）：通过β-Klotho/FGFR复合物激活Akt/BAD通路，抗β细胞凋亡；同时通过PPARα-PGC-1α改善肝线粒体功能，减轻糖脂毒性。
- •
ANGPTL8（血管生成素样蛋白8）：主要协同ANGPTL3调节LPL活性及甘油三酯（TAG）组织间分配，间接影响β细胞功能，而非直接促增殖。
- •
SeP（硒蛋白P）：通过抑制AMPK及扰乱氧化还原平衡，诱导肝IR并损害β细胞胰岛素分泌（高SeP水平是MASLD/T2D的生物标志物）。
- •
IGF-1（胰岛素样生长因子1）：通过IGF1R激活IRS-PI3K-AKT通路，促进β细胞存活与胰岛素合成。
此外，胰腺分泌的胰淀素（Amylin）与胰多肽（PP）也反馈抑制肝糖输出，形成神经内分泌闭环。
2.3. 代谢物、肠促胰素与胆汁酸的“三角关系”
- •
脂质信号：并非所有脂肪都有害。膜相关的sn-1,2-二酰基甘油（DAG）通过激活PKCε抑制IR酪氨酸激酶活性，是肝IR的关键驱动者；而神经酰胺（C16/C18）通过PKCζ/PP2A削弱Akt信号，诱导β细胞凋亡。
- •
BCAAs（支链氨基酸）：亮氨酸通过代谢产物α-KIC抑制β细胞KATP通道促胰岛素分泌，并通过mTORC1-GDH通路增强代谢能力；但长期高BCAAs会过度激活mTORC1，导致IRS1过度磷酸化，引发IR。
- •
肠促胰素：GLP-1与GIP构成“肠-肝-胰”三角通讯，抑制肝糖输出并增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，是当前GLP-1RA类药物的作用基础。
- •
胆汁酸：通过肝内FXR抑制脂质合成，通过β细胞膜受体TGR5直接增强胰岛素分泌，并通过肠道TGR5促进GLP-1释放，形成“肝-肠-胰”正反馈。
2.4. 脂肪因子：脂肪组织的“远程调控”
- •
脂联素（Adiponectin）：通过AdipoR1/R2激活AMPK/PPARα通路，促进肝脂肪酸氧化，并通过APPL1-Akt通路保护β细胞。
- •
瘦素（Leptin）：通过JAK/STAT-SOCS3通路改善肝IR，但直接抑制β细胞胰岛素分泌，防止能量过剩下的β细胞“过劳”。
- •
其他如抵抗素（Resistin）、RBP4、Apelin、Omentin等也通过调节肝糖产生或胰岛素敏感性间接影响轴心平衡。
2.5. 微观信使：EVs与miRNA的“快递服务”
肝细胞在脂肪变性或IR状态下，会释放富含miR-126、miR-29家族等的细胞外囊泡（EVs）。这些EVs被β细胞摄取后，激活NF-κB/JNK应激通路，损害胰岛素分泌。反之，β细胞来源的miR-29a也可通过EVs反馈抑制肝IRS-1/PI3K/Akt信号。这种EV-miRNA通讯是轴心失调的新型分子基础。
3. 病理状态下轴心的“崩塌”与疾病
3.1. 肝胰岛素抵抗：恶性循环的“启动器”
肝IR不仅是T2D的早期事件，更是轴心崩塌的导火索。JNK/IKKβ炎症通路及ER-线粒体应激导致肝细胞无法正常响应胰岛素，持续过量输出葡萄糖。这迫使胰腺β细胞代偿性高分泌胰岛素（高胰岛素血症），最终导致β细胞衰竭。同时，IR肝脏分泌的致病性肝因子（如高Fetuin-A、高SeP）进一步加剧β细胞损伤。
3.2. MASLD：不仅是肝病，更是糖尿病的“前哨”
MASLD中的肝脂质堆积（特别是DAG、神经酰胺）直接驱动IR。MASLD患者常伴有FGF21抵抗、Fetuin-A升高及EVs异常分泌，使其成为T2D、GDM的独立预测因子。肝脂肪变性与β细胞功能障碍互为因果，形成“肝病致糖尿病”的病理链路。
3.3. 轴心失衡贯穿各类糖尿病
- •
T2D：典型的“肝IR-β细胞代偿-衰竭”恶性循环。
- •
T1D：虽以自身免疫性β细胞破坏为主，但轴心失调导致肝糖输出过度及血脂异常，加重代谢紊乱。
- •
GDM：妊娠期肝代谢重编程与胰腺胰岛素分泌失匹配，共同影响母胎血糖。
- •
单基因糖尿病：如MODY等，轴心通讯的遗传缺陷加剧了代谢失代偿。
4. 治疗展望：修复轴心的“对话”
未来治疗策略不再局限于降糖，而是旨在恢复肝脏-胰腺的协同调控：
- •
靶向肝因子：FGF21类似物、SeP拮抗剂。
- •
代谢物干预：降低致病性DAG/神经酰胺，调节BCAAs/mTORC1轴。
- •
多器官靶点：GLP-1RA（肠-胰-肝）、FXR/TGR5激动剂（胆汁酸轴）。
- •
EVs/miRNA：阻断致病性EVs的释放或摄取，作为精准医疗的新方向。
通过整合多组学与表型驱动策略，未来有望实现针对肝脏-胰腺轴失衡的精准干预，从根本上逆转糖尿病与代谢疾病的进程。
