《Cancers》：Beyond Insulin Resistance: Exploring the Centrality of the Gut–Liver Axis in Mediating Immunometabolic Dysregulation Driving Hepatocellular Carcinoma in MASLD and Diabetes
Mario Romeo,
Claudio Basile,
Giuseppina Martinelli,
Fiammetta Di Nardo,
Carmine Napolitano,
Alessia De Gregorio,
Paolo Vaia,
Luigi Di Puorto,
Mattia Indipendente and
Marcello Dallio
+ 1 author
编辑推荐：
这篇综述深入探讨了代谢相关脂肪性肝病（MASLD）与2型糖尿病（T2DM）共存患者肝细胞癌（HCC）发生发展的核心机制。文章超越了传统上关注的胰岛素抵抗（IR），聚焦于肠-肝轴（gut-liver axis）失调在连接代谢紊乱、慢性“代谢性炎症”（metaflammation）和肝细胞癌变（hepatocarcinogenesis）中的枢纽作用。综述整合分析了胰岛素/胰岛素样生长因子-1（IGF-1）轴、晚期糖基化终末产物（AGEs）与受体（RAGE）信号、肠道菌群代谢产物（如胆汁酸、短链脂肪酸、色氨酸代谢物）如何共同塑造促肿瘤的免疫微环境（TIME），为基于风险分层和精准治疗策略提供了新见解。
超越胰岛素抵抗：探索肠-肝轴在介导免疫代谢失调驱动HCC中的核心作用
代谢相关脂肪性肝病（MASLD）和2型糖尿病（T2DM）在全球范围内流行，两者共存时显著增加了肝细胞癌（HCC）的风险。传统上，胰岛素抵抗（IR）被认为是连接这些疾病的核心驱动因素。然而，越来越多的证据表明，肠-肝轴作为一个关键的免疫代谢枢纽，在驱动MASLD-T2DM相关HCC中扮演着更为核心和复杂的角色。
1. 胰岛素抵抗促进MASLD-T2DM中的肝细胞癌变
胰岛素抵抗不仅仅是糖脂代谢紊乱的起点，它通过多管齐下的机制，为肝细胞癌变铺设了“温床”。
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胰岛素/IGF-1轴的促癌作用：IR导致的代偿性高胰岛素血症，会激活胰岛素样生长因子-1（IGF-1）信号轴。IGF-1受体（IGF-1R）在HCC组织中过度表达，通过激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）等下游通路，促进肝癌细胞增殖、存活、侵袭，并导致索拉非尼耐药。癌症相关成纤维细胞（CAFs）分泌的白细胞介素-6（IL-6）还能诱导肿瘤细胞自分泌IGF-1，形成促癌环路。
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高血糖与晚期糖基化终末产物（AGEs）的毒性：IR相关的高血糖导致大量AGEs形成。这些“糖毒素”通过与AGEs受体（RAGE）结合，激活核因子κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（MAPK/ERK）等通路，诱发持续的慢性低度炎症和氧化应激。AGEs还在细胞外基质（ECM）中积聚，改变其力学特性，通过整合素介导的机械转导促进肝细胞增殖和侵袭。高迁移率族蛋白B1（HMGB1）-RAGE轴的激活进一步加剧了细胞增殖和迁移。
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系统性IR与“代谢性炎症”：连接MASLD、T2DM和HCC的免疫代谢桥梁：慢性炎症，或称“代谢性炎症”，是连接代谢功能障碍、IR和HCC的核心。在脂肪组织和肝脏中，营养过剩和脂毒性激活固有免疫（如Toll样受体TLR），导致肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6、IL-1β等促炎细胞因子大量释放。这些细胞因子通过诱导胰岛素受体底物-1（IRS-1）的丝氨酸磷酸化，干扰胰岛素信号传导，加剧IR。同时，这些炎症信号激活肝星状细胞（HSCs），导致纤维化，并创造一个以氧化应激、DNA损伤和代偿性增殖为特征的促肿瘤微环境。在MASLD背景下，持续的抗原暴露和代谢压力可“训练”固有免疫细胞（如库普弗细胞），使其表现出长期、增强的促炎表型，这一过程被称为“训练免疫”。
2. 肠-肝轴：MASLD-T2DM相关HCC中的免疫代谢枢纽
如果说IR是发动机，那么失调的肠-肝轴就是为其持续运转提供燃料和火花的复杂供能系统。它通过肠道屏障、菌群及其代谢产物，深刻影响着肝脏的免疫和代谢稳态。
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菌群失调导致的“肠漏”：打破肠-肝轴稳态的第一道防线：MASLD-T2DM患者常出现肠道菌群失调，表现为多样性降低、有益菌（如产丁酸盐细菌）减少、而潜在致病菌（如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌）增多。这种失调，连同高脂饮食等因素，会破坏肠道紧密连接蛋白（如闭合蛋白、claudins）的表达，导致肠道屏障功能受损（“肠漏”）。这使得脂多糖（LPS）等细菌产物得以易位进入门静脉循环，直接抵达肝脏。
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菌群衍生代谢物调节炎症和免疫信号
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代谢性内毒素血症与全身炎症：易位的LPS通过激活肝脏免疫细胞（如库普弗细胞）上的TLR4，触发NF-κB等炎症通路，导致TNF-α、IL-6等促炎因子持续释放，形成慢性肝内炎症环境。有研究显示，肺炎克雷伯菌的易位可通过其表面蛋白激活HCC细胞上的TLR4，直接促进癌细胞增殖。
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胆汁酸信号与免疫代谢串扰：肝脏合成的初级胆汁酸在肠道被菌群代谢为次级胆汁酸。在失调状态下，次级胆汁酸谱发生改变，例如具有细胞毒性的脱氧胆酸（DCA）可能增多。胆汁酸通过激活法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体1（TGR5）来调节代谢和炎症。失调的胆汁酸信号会减弱FXR的抗炎作用，同时，某些胆汁酸还能通过代谢重编程诱导免疫抑制性细胞（如髓源性抑制细胞）聚集，并抑制CD8+T细胞功能，帮助肿瘤免疫逃逸。
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色氨酸代谢物与芳香烃受体（AhR）信号：肠道菌群将色氨酸代谢为吲哚类衍生物（如吲哚-3-丙酸），是AhR的天然配体。AhR激活对维持肠道屏障完整性和免疫平衡至关重要，它能促进白细胞介素-22（IL-22）的产生，从而加固上皮紧密连接、刺激抗菌肽分泌。MASLD-T2DM中的菌群失调导致AhR配体减少，AhR信号减弱，从而损害肠道屏障，并影响免疫调节。
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短链脂肪酸（SCFAs）的关键免疫调节作用：丁酸、丙酸等SCFAs是肠道菌群发酵膳食纤维产生的重要代谢物。它们不仅是肠上皮细胞的能量来源，更是强大的免疫调节剂。丁酸可以通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）发挥表观遗传调控作用，促进调节性T细胞（Tregs）分化和M2型巨噬细胞极化，从而抑制过度炎症。SCFAs还能通过GPR41/GPR43等受体信号发挥抗炎作用。菌群失调导致的SCFAs减少，移除了对炎症的关键“刹车”信号。
3. 从实验室到临床：探索靶向肠-肝轴在管理MASLD-T2DM相关HCC中的转化意义
理解这些机制为开发新的防治策略打开了大门。
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治疗应用：靶向IR是拼图中关键但有限的一部分：改善IR的药物（如二甲双胍、GLP-1受体激动剂）已被证明可通过减轻肝脏脂肪变性、炎症和纤维化，对HCC产生一定的预防作用。然而，其抗肿瘤效果是间接且不完全的，需要更综合的策略。
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是时候扩大视野，整合调节肠-肝轴的策略了吗？
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益生菌、益生元和天然化合物的作用：补充特定益生菌（如Akkermansia muciniphila）、益生元或天然化合物（如人参皂苷），已被证明能在动物模型中通过改善菌群组成、加固肠道屏障、减少内毒素血症和调节免疫，来抑制HCC进展或增强免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效。粪菌移植（FMT）也被探索作为重塑菌群生态的潜在手段。
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胆汁酸信号与FXR靶向策略的转化机遇：调控胆汁酸-FXR轴是一个重要方向。奥贝胆酸（OCA）等FXR激动剂已在临床试验中用于治疗MASH。研究表明，特定的胆汁酸谱可能与HCC风险和免疫治疗反应相关，使其成为潜在的生物标志物和治疗靶点。
结论
这篇综述描绘了一个复杂的图景：在MASLD和T2DM共存的患者中，胰岛素抵抗和肠-肝轴失调并非独立，而是紧密交织、相互放大的核心致病网络。肠-肝轴通过肠道菌群及其代谢产物（如LPS、胆汁酸、SCFAs），成为调控肝脏免疫代谢微环境的中央处理器。它将肠道屏障破损、内毒素移位、慢性炎症、免疫细胞功能紊乱与肝细胞癌变直接联系起来。这一认识上的范式转变，强调了未来HCC的防治策略需要超越单纯的代谢调控，转向包括菌群干预、肠道屏障保护和免疫微环境重塑在内的、针对肠-肝轴的多维度整合疗法，为实现真正的精准医疗提供了新的理论基础和转化方向。
