《Cancers》：Prognostic Significance of STING Expression in Extramammary Paget’s Disease
Yoko Amagata,
Natsuko Saito-Sasaki and
Yu Sawada
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【推荐语】针对乳房外佩吉特病（EMPD）预后评估生物标志物匮乏的临床问题，本研究通过回顾性分析63例EMPD患者样本，探讨了干扰素基因刺激蛋白（STING）的表达与临床病理特征及生存预后的关联。研究首次发现，STING表达缺失与肿瘤侵袭性强和预后不良显著相关，并可作为独立预后因素，为EMPD风险分层提供了新思路。
在皮肤肿瘤的罕见谱系中，乳房外佩吉特病（Extramammary Paget’s disease, EMPD）因其临床表现的高度异质性而备受关注。尽管早期疾病进程相对温和，一旦肿瘤突破表皮屏障，发生真皮浸润（dermal invasion）和淋巴结转移，患者的预后便会急转直下，治疗选择也变得极为有限。临床上，评估EMPD的侵袭风险和患者预后，很大程度上依赖于传统的病理学特征，但这些指标往往难以完全捕捉肿瘤复杂的生物学行为及其与宿主免疫系统的相互作用。因此，寻找能够更精准反映肿瘤内在侵袭性、并提前预测患者结局的生物标志物，成为改善EMPD临床管理的关键“未满足需求”。正是在此背景下，研究者将目光投向了一个新兴的免疫调控核心——干扰素基因刺激蛋白（stimulator of interferon genes, STING）。STING通路是先天免疫信号传导的中枢，在启动抗肿瘤免疫应答中扮演关键角色。然而，STING在EMPD中的表达状态及其临床意义此前仍是一片空白。为了填补这一认知缺口，一项题为“Prognostic Significance of STING Expression in Extramammary Paget’s Disease”的研究由此展开，旨在探索STING能否作为EMPD的新型预后预测指标，并深入理解其背后可能的生物学意义。
为了回答上述问题，研究者Yoko Amagata, Natsuko Saito-Sasaki和Yu Sawada开展了一项系统性的回顾性研究。他们首先建立了一个63例确诊为EMPD的患者队列，这些患者均拥有完整的临床数据和存档的福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）组织样本。研究团队运用免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）技术，利用特异性抗体检测肿瘤细胞中STING蛋白的表达情况，并根据预先设定的标准，将患者分为STING表达阳性组和阴性组。接着，研究者们将STING表达状态与一系列临床病理特征（如年龄、性别、真皮浸润、淋巴结状况）进行关联分析。最终，通过Kaplan–Meier生存分析和单变量/多变量Cox比例风险回归模型，系统评估了STING表达及其他因素对患者总生存期的独立预测价值。论文最终发表在期刊《Cancers》上。
研究结果
3.1. 患者人口统计学和基线临床病理学特征
本研究纳入了63名EMPD患者。其中，26名患者（41%）呈STING阳性表达，而37名患者（59%）呈STING阴性表达。。
3.2. 基于STING表达的临床病理学特征分布
比较STING表达阳性与阴性两组患者的临床特征发现，年龄和性别分布并无显著差异。然而，在代表肿瘤侵袭性的指标上，两组间差异显著。在STING阴性表达组中，有12名患者检测到淋巴结肿大，而在STING阳性表达组中仅有4名，STING阴性组的淋巴结受累率显著更高。同样，真皮浸润的情况在STING阴性组中（26名患者）也远多于阳性组（5名患者），这种差异具有高度统计学显著性。这些结果表明，STING表达的缺失与更具侵袭性的肿瘤表型密切相关。
3.3. STING表达对患者生存的预后影响
生存分析结果清晰揭示了STING表达对预后的强大预测能力。Kaplan–Meier分析显示，STING表达阳性患者的总体生存率显著优于阴性表达患者。。在随访的早期阶段，两条生存曲线就开始分离，并在整个观察期内持续保持距离，表明STING表达对患者预后的影响是长期且持续的。
3.4. 通过单因素和多因素分析确定预后因素
单因素Cox回归分析显示，淋巴结肿大是强不良预后因素，真皮浸润也与不良预后显著相关。相比之下，STING阳性表达是显著的保护性因素，与患者生存改善强相关。多因素Cox回归分析在调整了其他因素后，进一步确认了淋巴结肿大是独立的、主导性的不良预后因素。更重要的是，STING表达在多因素分析中仍然是一个独立的、有利的预后因素，这表明其预后价值不依赖于淋巴结状态或肿瘤浸润深度，而是独立反映了肿瘤的内在生物学特性。
结论与讨论
本研究通过严谨的回顾性分析，首次揭示了STING表达缺失与EMPD侵袭性临床病理特征（真皮浸润、淋巴结肿大）及不良预后的强关联。多因素分析进一步确立了STING阳性表达是独立于淋巴结肿大和真皮浸润的有利预后因子。这一发现意味着，在EMPD中，STING表达不仅是疾病侵袭性的“旁观者”，更可能扮演了上游调控者的角色，其缺失或能反映肿瘤免疫微环境的缺陷，或与肿瘤细胞内在的DNA损伤反应、凋亡通路失调有关，从而共同促成了肿瘤向更具侵袭性的表型转变。从临床转化的角度看，这项研究首次将STING确立为EMPD的潜在预后生物标志物，为未来实现基于分子标志物的个体化风险评估和分层管理提供了新靶点。尽管研究存在样本量较小、方法学回顾性等局限性，但其结果为理解EMPD的免疫生物学开辟了新视角，强调了在不同肿瘤类型中特异性评估先天免疫信号通路的重要性，也为探索靶向STING通路的治疗策略在特定EMPD亚群中的应用可能性埋下了伏笔。
