近期儿童患者发生侵袭性霉菌感染后进行异基因造血干细胞移植的可行性 Kevin Martínez Pérez, Daniela Torres-Hernández, Nathalia Sanclemente, Oscar Ramirez, Andrés Portilla, Jorge Buitrago, Eduardo López-Medina

《Journal of Fungi》：Feasibility of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Following Recent Invasive Mold Disease in Pediatric Patients Kevin Martínez Pérez, Daniela Torres-Hernández, Nathalia Sanclemente, Oscar Ramirez, Andrés Portilla, Jorge Buitrago and Eduardo López-Medina

本研究纳入2021-2024年接受造血干细胞移植前确诊的10名儿童侵袭性霉菌病患者，年龄中位数8.5岁。主要病原体为曲霉（5例）和毛霉（4例），累及肺、鼻窦等部位。所有患者经治疗临床改善后行移植，术后100天内无复发或死亡，表明不完全缓解也可进行移植。

　　

摘要

侵袭性霉菌病（IMD）的历史常常会延迟或禁忌儿童进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。鉴于关于移植前患有IMD的儿科患者的数据有限，我们的目标是描述这些患者在移植后100天内的管理和临床结果。2021年至2024年间，共确定了10名确诊或疑似患有IMD的儿科患者，他们的中位年龄为8.5岁。最常见的病原体是曲霉菌（n = 5）和镰刀菌（n = 4）。感染最常累及肺部，其次是鼻窦、血液、肝脏和皮肤。所有患者在移植前都表现出临床改善，且在移植后100天内未观察到IMD复发或感染相关死亡。这些发现表明，完全的放射学或临床缓解并不是进行移植的先决条件。当临床改善明显时，近期发生的IMD不应被视为紧急移植的绝对禁忌症，因为移植有助于恢复必要的免疫功能以控制感染。

1. 引言

侵袭性霉菌病（IMD）在免疫功能低下的儿童中与较高的发病率和死亡率相关，历史上一直被视为异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的相对禁忌症[1,2]。由于担心移植后免疫抑制状态下感染复发或进展，移植经常被推迟或取消[3,4]。

尽管抗真菌治疗、诊断方法和移植技术的进步改善了治疗效果，但关于移植前患有IMD的儿童的管理指南仍然有限[3,5]。大多数现有数据来自成人队列，对于IFI后进行allo-HSCT的最佳时机，以及用于评估移植准备情况的临床、放射学和微生物学标准，缺乏针对儿童的特定指导[3,5。

随着接受allo-HSCT的儿童数量不断增加，他们在移植前暴露于IMD风险因素的时间也在增加[6]。尽管这些地区的感染并发症负担很重，但来自低收入和中等收入国家（LMICs）的数据尤其匮乏。在此背景下，我们旨在评估既往IMD对儿童移植后死亡率的影响，并评估在这种情况下是否以及何时可以在IMD后进行allo-HSCT。

2. 材料与方法

2.1. 研究设计和人群

我们在2021年1月至2024年1月期间，对哥伦比亚卡利市Clínica Imbanaco这家三级转诊中心的所有移植前患有IMD的儿科患者进行了回顾性队列研究。该研究获得了机构伦理委员会的批准。

患者符合以下条件：年龄小于18岁，在移植前120天内确诊或疑似患有IMD，并且在移植后至少有100天的临床随访。

2.2. 数据来源和定义

患者通过机构内的allo-HSCT传染病登记系统前瞻性识别。回顾性数据通过标准化的数据收集方法从电子病历中提取。

IMD的定义遵循欧洲癌症研究与治疗组织/真菌病研究组（EORTC/MSG）的共识标准[7]。诊断、抗真菌治疗和纵向评估由allo-HSCT单位的传染病团队根据国际指南[8,9,10,11,12,13]进行。

2.3. 结果

我们查看了移植后100天内的医疗记录，以确定结果，包括IMD复发和IMD相关死亡，后者定义为主要由IMD引起的死亡，由治疗团队记录。

2.4. 移植程序

预处理方案按照标准机构协议实施。对于恶性疾病，骨髓清除预处理方案包括氟达拉滨联合全身放疗；氟达拉滨、白消安和美法仑；或氟达拉滨联合依托泊苷。骨髓衰竭综合征患者接受氟达拉滨和环磷酰胺联合胸腺球蛋白，以及全身放疗或美法仑。一名免疫缺陷患者未接受预处理。

移植物抗宿主病（GVHD）的预防措施包括移植后的环磷酰胺、阿巴西普和环孢素，遵循机构惯例。

2.5. 统计分析

使用描述性统计方法总结患者特征和结果。连续变量以中位数和四分位数范围（IQR）表示，分类变量以频率和百分比表示。由于队列的描述性质和样本量，未进行比较分析。所有统计分析均使用Stata软件18.0版本（StataCorp，美国德克萨斯州大学站）完成。

3. 结果

在研究期间（2021年1月至2024年12月），共进行了133例儿科造血干细胞移植，其中108例为异基因移植。10名需要allo-HSCT的患者在移植前120天内确诊或疑似患有IFI，被纳入分析。

他们的中位年龄为8.5岁（范围：3个月–16岁），其中5名为男性。allo-HSCT的主要指征是急性淋巴细胞白血病（n = 4）和急性髓系白血病（n = 4）。IMD在移植前45天被诊断出来（IQR，21–106天）（表1）。在IFI诊断时，9名患者正在接受抗真菌预防治疗，最常用的是氟康唑（n = 4）或伏立康唑（n = 4）。预防治疗期间未检测伏立康唑的最低浓度。IFI诊断前的中性粒细胞减少中位持续时间为22天（IQR，14–26.5天）。

表1. 移植前患有侵袭性霉菌病的儿科患者的基线人口统计学和临床特征。

常见的首发症状包括发热（n = 9）、咳嗽（n = 5）以及伴有上颌或额部疼痛的鼻窦症状（n = 3）。一名无发热的患者因IMD需要入住重症监护室。最常见的病原体是曲霉菌（n = 5）和镰刀菌（n = 4）；念珠菌、毛霉菌和毛孢子菌各在一名患者中检出（表1）。

最常受累的部位是肺部（n = 9），其次是鼻窦、血液、肝脏和皮肤（各n = 3）、心脏（n = 2）以及肾脏和视网膜（各n = 1）。肺部影像学检查最常显示结节（n = 6）和磨玻璃样阴影（n = 5）。其他发现包括间质或网状浸润、胸腔积液和晕轮征（各n = 2），以及实变、支气管扩张和肺不张（各n = 1）（表1）。

七名患者接受了联合抗真菌治疗，最常用的是两性霉素B加伏立康唑（n = 4）（表2）。两性霉素B的平均剂量为5.1 mg/kg/天，伏立康唑为20.7 mg/kg/天。在八名接受伏立康唑作为最终治疗的患者中，所有患者的血清药物浓度均被测量，平均最低水平为2.31 μg/mL（标准差，1.25）。

表2. 移植前患有侵袭性霉菌病的患者的临床特征、抗真菌治疗和感染状态。

五名患者在移植前31.5天（IQR 14–49天）因IMD需要手术干预，两名患者在移植后71天因IFI需要手术干预。

allo-HSCT在IMD诊断后45天（IQR，21–106天）进行。所有患者在开始预处理前都表现出临床改善（表2）。发热在中位时间24天（IQR，13–58天）前消退，分别在IMD诊断后11天（IQR，6–23天）内改善。炎症标志物、发热消退和影像学结果的改善分别出现在9名、8名和7名患者中（表2）。

一名有紧急移植指征的患者在IMD诊断后12天开始预处理，尽管仍有发热和影像学恶化，但临床情况有所改善。

直到移植后100天，没有患者出现IMD复发；所有患者都表现出持续的临床和影像学改善，未观察到IMD相关死亡。

4. 讨论

在这组移植前患有侵袭性霉菌病的儿科患者中，所有患者最终都接受了移植，并在移植后表现出临床和影像学改善。值得注意的是，没有患者出现IFI相关死亡或移植后真菌感染复发。

考虑到移植后IMD相关并发症的已知风险因素——包括巨细胞病毒感染、残留疾病、皮质类固醇暴露、严重的GVHD和长期中性粒细胞减少[14,15,16]，其中许多因素是预处理方案固有的——早期研究报道了移植前患有IMD的患者的较高发病率和死亡率[17,18,19]。因此，既往认为移植前患有IMD是allo-HSCT的相对或绝对禁忌症[3,5,20]。然而，最近的数据表明，通过更及时地开始抗真菌治疗和使用更好更新的抗真菌药物，可以实现更好的结果[21,22,23,24,25,26,27,28]。诊断技术的进步有助于更早地识别真菌活动，是有用的诊断和预后工具；然而，诊断准确性仍不理想[29曲霉菌的半乳甘露聚糖可能与镰刀菌的半乳呋喃糖抗原发生交叉反应[30,31），导致假阳性结果，在确诊的曲霉菌肺炎病例中出现了假阴性结果。这些观察结果强调了在儿科患者中需要更准确的诊断方法。

尽管当前指南不常规推荐联合抗真菌治疗，但本系列中的大多数患者接受了伏立康唑联合脂质体两性霉素B的治疗，这反映了疾病的严重程度和移植前控制感染的紧迫性。重要的是，有三名患者仅用伏立康唑就成功治疗，表明即使在复杂的移植前情况下，联合治疗也可能不是必需的。这些发现强调了根据临床情况和宿主因素进行个性化治疗决策的必要性。

该队列的管理策略与已发表的IMD治疗指南[9,10,11,12,13]一致，强调及时进行抗真菌治疗、在可行的情况下进行外科源头控制、减少免疫抑制以及提供强化支持性护理。尽管采取了这些措施，但在近期IMD的情况下确定allo-HSCT的最佳时机仍然具有挑战性。虽然指南通常建议移植前至少进行六到八周的抗真菌治疗[3,29,32],但由于基础疾病进展的风险较高，许多患者需要紧急移植。此外，免疫重建——特别是中性粒细胞的恢复——是控制IMD的关键因素，因此一旦临床情况改善，就可以根据手术的紧迫性决定进行移植[20,30,33。

大多数患者在表现出临床、影像学和炎症改善后开始allo-HSCT预处理化疗。然而，一名有紧急移植指征的患者在IMD诊断后12天开始预处理，尽管仍有发热和影像学恶化。另外一名患者在移植后71天因IFI需要手术干预。

allo-HSCT在IMD诊断后45天（IQR，21–106天）进行。所有患者在开始预处理前都表现出临床改善（表2）。发热在中位时间24天（IQR，13–58天）前消退，分别在IMD诊断后11天（IQR，6–23天）内改善。炎症标志物、发热消退和影像学结果的改善分别出现在9名、8名和7名患者中（表2）。

一名有紧急移植指征的患者在IMD诊断后12天开始预处理，尽管仍有发热和影像学恶化。直到移植后100天，没有患者出现IMD复发；所有患者都表现出持续的临床和影像学改善，未观察到IMD相关死亡。