《Viruses》：The Key Role of Complement Receptor CRIg in Kupffer Cell-Mediated Liver Disease Progression
Xin-Zhou Sun and
Yan Liu
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本综述聚焦补体受体CRIg（VSIG4）在肝脏免疫中的核心地位。作为库普弗细胞（KCs）特异性标志物，CRIg通过“双重身份”（病原体清除与免疫抑制）调控肝病进程，是NAFLD、肝纤维化及HCC等疾病的新型治疗靶点。
引言：肝脏免疫的“守门员”与“刹车片”
肝脏不仅是代谢中枢，更是一个独特的免疫器官。在肝窦内，库普弗细胞（Kupffer cells, KCs）作为定居的巨噬细胞，构成了先天免疫的第一道防线。而补体受体CRIg（Complement receptor of the immunoglobulin superfamily，又名VSIG4），正是KCs表面的关键分子。它既能像“守门员”一样捕捉病原体，又能像“刹车片”一样抑制T细胞活性，维持免疫耐受。这篇综述将深入探讨CRIg在肝脏疾病进展中的双重角色。
库普弗细胞（KCs）：肝脏的免疫哨兵
KCs是肝脏中数量最多的常驻巨噬细胞，占全身组织巨噬细胞的80%–90%。它们起源于胚胎卵黄囊，在成年后主要通过自我更新维持种群，仅在损伤或炎症时招募单核细胞来源的巨噬细胞补充。
身份标识与功能
KCs表达特定的表面标志物，如小鼠的F4/80、Tim4、CRIg/Vsig4，以及人类的CD68、CD163、CRIg等。它们装备了多种模式识别受体（PRRs），能感知病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）。一旦被激活，KCs会分泌TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10等细胞因子，调控肝脏的炎症与修复平衡。
双面刃：防御者与破坏者
KCs的功能具有双重性。在防御层面，它们能高效清除细菌、真菌和病毒，防止病原体扩散。但在病理条件下，如酒精性肝病或代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）中，被过度激活的KCs会释放大量促炎因子，驱动肝星状细胞（HSCs）活化，导致肝纤维化和肝硬化。
CRIg分子：结构、表达与调控
CRIg是一种I型跨膜糖蛋白，主要表达于KCs、腹膜巨噬细胞和肺泡巨噬细胞，在淋巴细胞和树突状细胞中几乎不表达，这种特异性使其成为KCs的可靠标志物。
分子结构
人类CRIg基因位于X染色体（Xq11.1），存在两种主要剪接异构体：长型（CRIg-L）包含IgV和IgC2两个胞外结构域，短型（CRIg-S）仅含IgV结构域。其中IgV结构域负责高亲和力结合补体片段C3b和iC3b。
动态表达与极化
CRIg的表达并非一成不变。在M2型（抗炎/修复型）巨噬细胞中高表达，而在M1型（促炎型）中表达较低。在脓毒症或慢性肝病（如NAFLD、HCC）中，CRIg的表达会动态变化，这使其成为潜在的疾病进展生物标志物。
CRIg在肝脏免疫中的核心功能
高效的“清道夫”机制
CRIg介导的吞噬清除是其最经典的功能，主要通过两种途径实现：
- 1.
补体依赖途径：CRIg直接识别结合在病原体或凋亡细胞表面的C3b/iC3b片段，即便在补体密度较低时也能高效吞噬，这是血液“消毒”的关键步骤。
- 2.
直接识别途径：CRIg本身可作为模式识别受体（PRR），直接结合革兰氏阳性菌表面的脂磷壁酸（LTA），独立于补体系统捕获病原体。
肠道-肝脏屏障的守护者
近年来研究发现，CRIg+巨噬细胞能通过C3依赖的机制，清除肠道来源的微生物胞外囊泡（mEVs）。这一过程阻止了微生物DNA在肝细胞内积累，避免了cGAS/STING通路的过度激活，从而抑制了纤维化炎症的发生。这解释了CRIg在代谢性肝病和酒精性肝病中的保护作用。
免疫抑制的“刹车”信号
除了吞噬，CRIg还属于B7蛋白超家族，具有抑制T细胞活化的共抑制功能。它通过直接与T细胞上的受体结合，抑制T细胞增殖和细胞因子产生，诱导免疫耐受。在肝病模型中，CRIg的下调会打破耐受，导致炎症加剧。
调控KC极化的“开关”
CRIg的表达水平与KC的炎症状态密切相关。高表达CRIg往往对应着低水平的TNF-α、IL-6和高水平的IL-10，即抗炎状态。其机制可能涉及细胞内ITIM样模序招募SHP-1/SHP-2磷酸酶，从而抑制TLR/NF-κB信号通路，或将KC极化推向M2表型。
CRIg在肝病进展中的病理意义
代谢相关脂肪性肝病（MAFLD/NAFLD）
在高脂饮食（HFD）诱导的NAFLD模型中，CRIg表达显著下调。这种下调导致KC失去免疫抑制能力，向M1表型极化，激活NF-κB信号，加剧肝脏炎症和胰岛素抵抗。恢复CRIg功能可能成为治疗NAFLD的新策略。
肝纤维化与肝硬化
在纤维化进程中，CRIg+ KCs的耗竭与细菌感染易感性和纤维化加剧相关。ALK1信号通路被证实对维持KC稳态至关重要，其缺失会导致KC减少和纤维化恶化。此外，CRIg介导的mEVs清除障碍会激活cGAS/STING通路，促进HSCs活化和胶原沉积。
肝细胞癌（HCC）
在HCC微环境中，CRIg扮演了免疫检查点的角色。肿瘤细胞可能利用CRIg的免疫抑制功能来逃避免疫监视。临床前研究表明，阻断CRIg可以增强抗肿瘤T细胞的细胞毒性，这为HCC的免疫治疗提供了新的靶点。
总结与展望
CRIg是连接肝脏先天免疫与适应性免疫的关键枢纽。它通过“吞噬清除”与“免疫抑制”的双重功能，深刻影响着肝炎、纤维化到肝癌的疾病进程。未来的研究将聚焦于开发靶向CRIg的治疗策略，例如利用其激动剂来缓解炎症性肝病，或使用拮抗剂来打破HCC的免疫耐受，为肝病患者带来新的希望。
