《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》：Cardiomyocytes FGFBP1 induction by STAT3 drives pathological cardiac remodeling
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心脏病理重塑中FGFBP1作为STAT3依赖的效应因子，其基因敲除可减轻 Ang II和TAC诱导的心脏功能障碍、肥大及纤维化，抑制STAT3可降低FGFBP1表达并产生保护效果，提示STAT3-FGFBP1轴是治疗心脏衰竭的新靶点。
沈一涵|王静茹|叶丽芳|刘荣|吴海燕|罗晓婷|周倩|王丽红|梁光|徐正
浙江省人民医院心血管内科心脏中心，杭州医学院附属医院，中国浙江省杭州市310014
摘要
心脏重塑是心力衰竭进展的基础，但其分子驱动因素尚未完全明确。在这里，我们发现成纤维细胞生长因子结合蛋白1（FGFBP1）是病理心脏重塑的一个先前未被识别的调节因子。在肥厚型人心肌以及暴露于血管紧张素II（Ang II）或主动脉横断（TAC）的小鼠心脏中，FGFBP1的表达显著增加。利用FGFBP1敲除小鼠，我们发现FGFBP1的缺失显著减轻了Ang II和TAC引起的心脏功能障碍、心肌肥厚和间质纤维化。RNA测序显示，FGFBP1的缺乏抑制了压力超负荷心脏中的纤维生成和细胞外基质相关基因的表达。机制上，Ang II激活心肌细胞中的STAT3，进而诱导FGFBP1的转录并促进促纤维化信号通路。使用S3I-201药理学抑制STAT3可以降低FGFBP1的表达，并再现FGFBP1敲除小鼠中的保护作用。这些发现确立了FGFBP1作为STAT3依赖的病理重塑效应因子的作用，并强调了STAT3-FGFBP1轴作为潜在治疗靶点的重要性。
引言
心脏重塑是导致心力衰竭进展的基本病理过程，其特征是心肌细胞肥厚、间质纤维化和心室功能障碍[1]。目前，经典的药物治疗方法，包括RAAS抑制剂、β-阻滞剂、MRA和GLP-1RA，被用于治疗病理性心力衰竭[2]。然而，心力衰竭仍然是一个重大的全球健康问题。这一持续的挑战表明，其他信号通路和调节蛋白在心脏重塑的发病机制中起着关键作用。因此，识别新的分子调节因子并阐明其在病理心脏重塑中的机制作用具有重要的科学和临床意义，因为它们可能为预防或逆转心肌肥厚和心力衰竭提供新的治疗策略。
成纤维细胞生长因子结合蛋白1（FGFBP1）是一种分泌的载体蛋白，通过促进成纤维细胞生长因子（FGFs）从细胞外基质库中释放并增强其受体结合来调节其生物活性[3]、[4]。该蛋白属于一个保守的脊椎动物基因家族，包括FGFBP1、FGFBP2和FGFBP3，这些基因起源于一个共同的脊索动物祖先。有趣的是，啮齿动物缺乏FGFBP2基因，这代表了一种独特的进化丢失[5]。高度的进化保守性突显了FGFBP1的生物学重要性。功能上，FGFBP1可与多种FGFs结合，如FGF-1和FGF-2[6]，以及FGF-7、10和22[7]，作为分子伴侣增强它们的信号活性[8]、[9]、[10]。由于这些特性，大多数关于FGFBP1的研究集中在其对细胞发育和生长、组织修复和肿瘤发生的作用上。例如，FGFBP1的缺失会导致鸡胚胎发育缺陷[5]；内皮细胞中FGFBP1的基因缺失会延迟中枢神经系统特定区域的血脑屏障成熟[11]。此外，FGFBP1表达升高还与血管增生性卡波西肉瘤[12]相关，在培养的内皮细胞中促进血管生成表型[13]，并在成年小鼠中促进组织再生和伤口愈合[7]、[14]、[15]、[16]。除了这些经典的研究领域外，新兴的研究将FGFBP1的生物学作用扩展到哮喘发病机制[17]、儿童HIV相关肾脏疾病[18]、急性肾损伤后的血管敏化[19]以及急性肝损伤保护中的肌肉-肝脏相互作用[20]。值得注意的是，最近的证据表明FGFBP1在心血管调节中发挥作用。Samani等人报告称，高血压患者的肾FGFBP1表达水平高于正常血压对照组[21]；另一项研究显示，在成年动物中诱导FGFB1会导致平均动脉压力持续升高超过30 mmHg[22]。尽管有这些观察结果，FGFBP1在心脏重塑和心力衰竭中的具体作用仍大部分未得到探索。鉴于成纤维细胞生长因子信号通路在心肌肥厚和纤维化中的重要作用，阐明FGFBP1对病理心脏重塑的贡献可能揭示心血管疾病中一个先前未被认识的调节机制。
在这项研究中，我们探讨了FGFBP1在Ang II和机械应力诱导的病理心脏重塑中的机制作用。具体来说，我们检测了肥厚型心脏中FGFBP1的表达是否升高，并使用Ang II输注和TAC模型在野生型和FGFBP1缺陷（FGFBP1?/?）小鼠中探讨了其功能贡献。通过超声心动图、组织学和分子分析等综合评估来评估心脏结构和功能。此外，我们还研究了调控FGFBP1表达的上游信号事件，并确定STAT3是驱动其在心肌细胞中表达的主要转录介质。总体而言，我们的发现确立了FGFBP1作为STAT3依赖的效应因子的作用，强调了STAT3-FGFBP1信号轴作为预防心力衰竭进展的潜在治疗靶点。
试剂和抗体
Ang II（目录号#T7040）和S3I-201（目录号#T2505）购自TargetMol（中国上海）。DMEM（目录号#FI101-01）购自TransGenBiotech（中国北京），FBS（目录号#30044333）购自Gibco。抗生素（青霉素-链霉素；目录号#BL505A）购自Biosharp（中国合肥）。FGFBP1抗体购自R&D Systems（目录号#AF1413）和ABclonal（中国武汉；目录号#A7458）。Phospho-STAT3（Y705）（目录号#AP0705）和总STAT3（目录号#A19566）
FGFBP1在心肌肥厚期间上调
为了确定FGFBP1是否参与心脏重塑的进展，我们首先分析了其在人心肌组织中的表达情况。与非肥厚型心肌相比，心力衰竭患者的心肌组织中FGFBP1的mRNA水平显著升高，而FGFBP2或FGFBP3则没有（图1A）。鉴于啮齿动物缺乏FGFBP2基因位点[5]，接下来我们评估了心脏肥厚小鼠中FGFBP1和FGFBP3的mRNA表达
讨论
在本研究中，我们发现FGFBP1是病理心脏重塑的一个先前未被识别的调节因子。我们证明了FGFBP1在人类和实验模型（包括Ang II和TAC诱导的心肌肥厚）中的表达显著上调。FGFBP1的基因缺失显著减轻了Ang II和TAC引起的心脏功能障碍、心肌肥厚和间质纤维化，从而证实了其在心脏重塑中的病理相关性
CRediT作者贡献声明
沈一涵：可视化、验证、方法学、研究、数据管理。
王静茹：验证、方法学、研究、数据管理。
叶丽芳：方法学、研究、正式分析、数据管理。
刘荣：验证、研究、数据管理。
吴海燕：验证、研究、数据管理。
罗晓婷：验证、资源获取、研究、资金筹集。
周倩：验证、正式分析、数据管理。
王丽红：软件、资源管理。
梁光：
利益冲突声明
作者声明没有利益冲突。
致谢
本研究得到了浙江省自然科学基金（LQ22H020002，资助人Z.X.）、国家自然科学基金（82300532，资助人Z.X.）、浙江省医疗卫生项目（2025KY023，资助人X.L.；2025HY0128，资助人Z.X.）以及杭州医学院基础研究基金（KYZD2023004，资助人Z.X.）的支持。本研究还得到了浙江-泰国国际心血管疾病研究联合实验室平台的支持
