银屑病是一种常见的慢性鳞屑性皮肤病，影响所有年龄段的人群，对患者和全球医疗系统都造成了重大负担[1]。近年来，银屑病的发病率呈持续上升趋势[2]。目前的主要治疗手段仍是对症治疗，旨在缓解红斑、鳞屑和斑块增厚。然而，银屑病的病理进展涉及角质形成细胞的过度增殖，这会破坏皮肤屏障并严重阻碍药物渗透。迄今为止，市场上可用的局部制剂中很少有能够克服这一屏障缺陷的有效经皮递送策略[3],[4]。因此，开发一种更安全、更有效、更具成本效益且使用方便的局部制剂，能够调节银屑病的病理微环境，将是一个重大进展，有可能克服现有治疗的局限性并改善疾病控制。
银屑病的发病机制主要由IL-23/IL-17免疫轴的失调驱动[5]。特别是由IL-23激活的Th17细胞在疾病进展中起核心作用。这些细胞分泌高水平的IL-17A，不仅引发角质形成细胞的过度增殖，还促进IL-23的产生，形成一个自我放大的炎症循环，从而持续银屑病的病理过程[6],[7]。连接IL-17信号与疾病加剧的关键下游通路是JAK2/STAT3轴。IL-17A与其受体结合后激活JAK2，导致STAT3磷酸化，随后STAT3转移到细胞核中调节与Th17分化及IL-17A产生相关的基因，从而强化炎症级联反应[8],[9],[10]。在角质形成细胞中，IL-17A还会诱导过量的活性氧（ROS）生成，导致局部氧化应激[11]。升高的ROS进一步增强STAT3的磷酸化和活性，形成炎症和氧化应激相互强化的恶性循环[12],[13],[14]。因此，有效的银屑病治疗需要通过同时靶向Th17相关细胞因子和JAK2/STAT3通路来纠正免疫功能障碍和异常的角质形成细胞信号传导。紫草素（SKN）是一种从传统中药Lithospermum erythrorhizon中提取的萘醌化合物，具有抗炎、抗菌和免疫调节作用[15],[16]。越来越多的证据支持其对银屑病中IL-17–STAT3轴的抑制作用。SKN显著抑制IL-17A的表达，同时上调SOCS1（JAK/STAT信号传导的关键负调节因子），从而减弱JAK2和STAT3的磷酸化[17]。通过同时阻断Th17细胞因子的释放和STAT3的激活，SKN打破了免疫细胞和角质形成细胞之间的炎症反馈循环，实现了对银屑病微环境的全面调节。尽管SKN具有明确的抗炎和免疫调节活性，但其临床应用在局部治疗中仍受到多种内在物理化学特性的限制，包括水溶性差、化学不稳定性和皮肤渗透性不足[18]。这些限制导致局部生物利用度低和治疗效果不一致，尤其是在银屑病等慢性炎症性皮肤病中。
基于纳米载体的药物递送系统已成为克服这些挑战的有效策略[19],[20],[21],[22],[23],[24],[25],[26]。通过将难溶性化合物封装到纳米级载体中，纳米医学方法可以显著提高药物的溶解度，保护易降解的分子，并改善局部生物利用度。最近的研究提供了令人信服的证据，表明基于纳米载体的递送系统可以显著提高小分子药物在银屑病治疗中的生物利用度和治疗效果[27],[28],[29],[30],[31]。例如，蒋等人设计了装载JPH203（一种选择性LAT1抑制剂，参与mTOR激活）的角质形成细胞来源的细胞外囊泡。紫外线B刺激下的囊泡生产在载体中富集了白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1RA），使该系统同时具备药物递送和内在的抗炎功能[32]。这种纳米囊泡制剂在体外有效抑制了炎症性角质形成细胞的增殖，同时抑制了mTOR和NF-κB信号通路，并在伊莫昔莫德诱导的小鼠模型中显著缓解了银屑病症状，同时减少了角质形成细胞的增殖、Th17细胞的扩张和IL-17的产生。类似地，陈等人开发了一种基于壳聚糖/透明质酸的纳米粒子系统，封装了阿兰托拉酮以增强其对银屑病的局部疗效[33]。纳米粒子介导的递送显著提高了阿兰托拉酮的生物利用度，通过ROS依赖的线粒体凋亡有效抑制了角质形成细胞的过度增殖，并抑制了HaCaT细胞中IL-6驱动的STAT3激活。一致地，这种纳米制剂的局部给药显著减弱了STAT3的过度激活，并在伊莫昔莫德诱导的银屑病模型中改善了疾病严重程度。总体而言，这些研究突显了纳米载体系统克服生物活性小分子内在局限性的能力，并通过提高递送效率和调节通路来实现更好的治疗效果。这些进展表明，纳米技术辅助的递送方法为充分发挥SKN在局部应用中的治疗潜力提供了一种合理且有前景的方式。
受这些纳米技术辅助递送在银屑病治疗中取得的进展启发，为了解决SKN在银屑病治疗中的递送限制，我们使用玉米蛋白和壳聚糖作为载体材料构建了一种复合核壳纳米粒子系统。在这种设计中，疏水性的SKN被有效地封装在基于玉米蛋白的核心中，而壳聚糖壳层赋予了正电荷，增强了与银屑病皮肤的粘附性，并实现了持续的、针对病变部位的药物释放。通过结合改善的经皮渗透性、延长的局部滞留时间和可控的释放，该纳米平台旨在最大化SKN的治疗效果，同时最小化全身暴露（图1）。
