《Frontiers in Oncology》：Metabolic symbiosis and competition: the dual nature of TAM-tumor cell cross-talk in tumor progression
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本综述系统阐述了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与肿瘤细胞在肿瘤微环境（TME）中形成的复杂代谢共生关系。通过聚焦糖酵解、乳酸穿梭、氨基酸分解、脂质重编程、缺氧适应及TCA循环回补等代谢通路的交汇，揭示了TAMs功能可塑性是驱动肿瘤适应性的关键。文章深入剖析了这一“代谢对话”的机制基础，并前瞻性评估了靶向这些代谢节点的治疗新范式，为通过精准干预破坏促癌联盟、恢复免疫监视提供了理论依据。
在肿瘤这个复杂的“社会”中，肿瘤细胞并非在孤军奋战。它们与微环境中数量庞大的免疫细胞——尤其是肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）——形成了一种既合作又竞争的微妙关系。这篇综述深入探讨了二者之间这场精彩的“代谢对话”，揭示了TAMs如何通过深刻的代谢重编程，从潜在的“卫士”转变为促进肿瘤生长、转移和治疗抵抗的“帮凶”。
TAMs的特征：功能可塑性的两面派
TAMs是肿瘤微环境中最重要的免疫细胞之一，它们并非铁板一块，而具有显著的可塑性。根据其激活状态，主要可分为具有抗肿瘤作用的M1样表型和具有促肿瘤、免疫抑制作用的M2样表型。M1样TAMs能分泌促炎细胞因子，通过活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）发挥细胞毒作用。而M2样TAMs则通过分泌抗炎因子、促进血管生成、抑制T细胞功能等方式，营造一个免疫抑制的微环境，助力肿瘤进展。在大多数实体瘤中，TAMs主要呈现M2样表型，其浸润程度与不良预后密切相关。
肿瘤细胞与TAMs的代谢耦合：一场资源的争夺与交换
肿瘤微环境常常处于缺氧、营养匮乏的恶劣状态。为了生存，肿瘤细胞和TAMs都进行了深刻的代谢重编程。著名的瓦博格效应（Warburg effect）使肿瘤细胞即便在有氧条件下也优先进行糖酵解，大量消耗葡萄糖并产生乳酸。有趣的是，TAMs也高度依赖有氧糖酵解，但这种代谢偏好背后的驱动因素和功能后果与肿瘤细胞不尽相同。
M1样和M2样TAMs展现出截然不同的代谢图谱，这与其功能息息相关。M1样TAMs主要依赖糖酵解快速供能，以支持其急性炎症反应。而M2样TAMs则更像“长跑运动员”，偏好利用脂肪酸氧化（FAO）和氧化磷酸化（OXPHOS）来满足其持久的能量需求，并利用谷氨酰胺等氨基酸代谢来支持其功能。
TAMs的代谢变化：多管齐下的促癌引擎
葡萄糖代谢
在营养匮乏的TME中，有限的葡萄糖供应和高浓度的乳酸不仅是代谢压力，更是调节TAMs极化和功能的指令信号。TAMs能增强肿瘤的糖酵解通量，而肿瘤细胞来源的细胞外囊泡也能反作用于TAMs，重塑其代谢。葡萄糖摄取还能促进O-GlcNAc糖基化等翻译后修饰，例如修饰组织蛋白酶B（CTSB），从而促进肿瘤转移和化疗抵抗。
乳酸和酸化
肿瘤糖酵解产生的大量乳酸被排到细胞外，形成酸性的微环境。乳酸不仅是代谢废物，更是强大的信号分子。它可通过稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），上调血管内皮生长因子（VEGF）和精氨酸酶-1（Arg-1）的表达，直接驱动TAMs向M2样表型极化。此外，乳酸还能通过激活G蛋白偶联受体GPR65、ERK-STAT3信号轴等方式，强化TAMs的免疫抑制功能，并诱导组蛋白乳酸化修饰，从表观遗传层面促进免疫逃逸。
脂质代谢
TAMs通过上调CD36、脂肪酸结合蛋白（FABPs）等增强对脂肪酸的摄取，并通过ATP结合盒（ABC）转运蛋白促进胆固醇外流。这种脂质代谢重编程与PPARγ等信号联动，驱动其免疫抑制极化。细胞内脂滴的积累不仅为TAMs自身供能，还能为肿瘤细胞提供能量底物。靶向CD36、FABP4/5或胆固醇外流通路，有望同时破坏肿瘤-TAMs的代谢互作并缓解免疫抑制。
氨基酸代谢
谷氨酰胺和精氨酸的代谢在调控TAMs表型中至关重要。谷氨酰胺代谢产生的中间产物如α-酮戊二酸（α-KG）能促进M2样极化。在精氨酸代谢上存在一个关键“开关”：M1样TAMs高表达诱导型一氧化氮合酶（iNOS），将精氨酸转化为具有抗肿瘤作用的NO；而M2样TAMs则高表达精氨酸酶1（Arg-1），将精氨酸转化为促进免疫抑制的鸟氨酸和多胺。同时激活iNOS和抑制Arg-1，可将TAMs从M2样重编程为M1样表型。
缺氧对TAMs的影响
缺氧是TME的核心特征，它通过稳定HIF-1α和HIF-2α，成为塑造TAMs代谢和功能的“总指挥”。缺氧抑制M1样TAMs及其促炎因子，同时通过多种机制促进M2样分化。HIF-1α能上调葡萄糖转运体和糖酵解酶，增强TAMs的糖酵解能力，并与mTOR信号协同，上调VEGF、Arg1等M2相关基因的表达。缺氧还驱动琥珀酸积累、腺苷生成等，共同构筑一个自我强化的促肿瘤生态系统。
TCA循环中间产物
琥珀酸、α-KG、腺苷等TCA循环相关代谢物在TME中积累，扮演着代谢信使的角色。琥珀酸通过其受体SUCNR1激活PI3K/AKT/HIF-1α通路，促进M2样极化。α-KG则通过影响组蛋白去甲基化酶JMJD3等，从表观遗传层面调节TAMs功能。腺苷通过激活A2A/A2B受体，诱导TAMs分泌IL-10/TGF-β，抑制抗原提呈，促进血管生成，是TME中关键的免疫抑制调节剂。
靶向TAMs代谢的癌症治疗：从机制到临床
针对TAMs代谢的治疗策略主要包括将其从促瘤表型重编程为抗瘤表型。多种靶向代谢节点的抑制剂正在被研究和评估：
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靶向糖酵解：如2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）可抑制糖酵解。与免疫检查点抑制剂联用，可协同增强疗效。
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靶向乳酸代谢：抑制乳酸脱氢酶（LDHA）或单羧酸转运蛋白（MCT1/4），可以减少乳酸产生和排出，逆转TAMs的M2样极化，并与抗PD-1治疗产生协同作用。
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抑制脂肪酸氧化：靶向CD36、VSIG4或使用FAO抑制剂（如依托莫司），可以逆转TAMs的免疫抑制表型。
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调节氨基酸代谢：使用谷氨酰胺拮抗剂（如JHU083）或调节精氨酸代谢（通过影响iNOS/Arg-1轴），可以重编程TAMs，增强其抗肿瘤功能。
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改善肿瘤缺氧：通过供氧策略或使用HIF抑制剂（如PX-478，FDA已批准的HIF-2α抑制剂Belzutifan），可以逆转缺氧驱动的免疫抑制，并将TAMs向M1样表型重编程。
尽管前景广阔，但靶向TAMs代谢的临床转化仍面临挑战。TAMs的异质性、代谢可塑性及缺乏肿瘤-TAMs特异性靶向策略是主要障碍。系统性地抑制糖酵解等关键代谢通路，也可能误伤同样依赖这些通路活化的抗肿瘤T细胞。未来需要发展更精准的靶向递送系统（如纳米技术），并探索多通路联合干预或与免疫治疗组合的策略，以实现对TME代谢生态系统的有效重塑。
总之，TAMs与肿瘤细胞间的代谢对话是肿瘤进展的核心驱动力。解码并干预这一复杂的代谢网络，为将“帮凶”重新教育为“卫士”，逆转免疫抑制微环境，最终克服肿瘤的治疗抵抗提供了充满希望的新途径。
