《Frontiers in Oncology》：Phase II study of magrolimab combined with docetaxel in previously treated metastatic advanced solid tumors
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本研究报道了抗CD47单抗Magrolimab联合多西他赛在经治晚期NSCLC、SCLC和UC患者中的Ib/II期试验结果。研究证实该联合方案安全性可控，主要毒性为血液学不良事件；并在SCLC队列中显示出有前景的抗肿瘤活性（ORR为33.3%），且疗效与肿瘤CD47表达及PD-L1状态相关。
在肿瘤治疗领域，科学家们一直在寻找能够激活人体自身免疫系统来对抗癌症的有效方法。CD47蛋白被称为肿瘤细胞的“别吃我”信号，它通过与免疫细胞（如巨噬细胞）表面的SIRPα受体结合，向免疫系统发送“我是正常细胞，不要攻击我”的错误信号，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。因此，阻断CD47-SIRPα轴已成为一种有前景的癌症治疗策略。Magrolimab是一种靶向CD47的单克隆抗体，能够阻断这一信号，促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，即“吃掉”癌细胞。
尽管CD47单药治疗在血液肿瘤中显示出疗效，但在实体瘤中仍面临挑战。实体瘤具有复杂的肿瘤微环境（TME），且单纯阻断CD47可能不足以激发强大的抗肿瘤免疫反应。多西他赛是一种经典的化疗药物，除了直接杀伤肿瘤细胞外，还能通过诱导免疫原性细胞死亡等方式调节肿瘤微环境，理论上可能与Magrolimab产生协同作用。然而，在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）和尿路上皮癌（UC）等难治性实体瘤中，Magrolimab联合多西他赛的安全性、耐受性及疗效究竟如何，尚未有明确的临床数据。为此，研究团队开展了这项多中心、开放标签的Ib/II期临床试验，旨在评估该联合方案在经治晚期实体瘤患者中的表现。
关键研究方法概述
本研究采用多中心、开放标签设计，包含安全导入（SRI）和扩展（Phase II）两部分。研究纳入了既往经治的晚期NSCLC、SCLC和UC患者。治疗方案为Magrolimab（初始剂量1mg/kg，后续升至30mg/kg及60mg/kg维持）联合标准剂量多西他赛（75mg/m2，每3周一次）。主要终点为安全性和耐受性（Ib期）及研究者评估的客观缓解率（ORR，II期）。研究还通过免疫组化（IHC）分析了肿瘤组织CD47和PD-L1表达等生物标志物与疗效的关系。
1. 患者基线特征与安全性
研究共入组106例患者（SRI期9例，II期97例）。患者中位年龄约63岁，多数为IV期疾病，且均接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂（ICI）治疗，属于高度难治人群。
安全性分析显示，联合方案的安全性总体可控，未发现新的安全性信号。最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）为血液学毒性，包括贫血（任何级别发生率67.0%）、中性粒细胞减少（50.9%）和发热性中性粒细胞减少（15.1%）。这些毒性反应与多西他赛的已知毒性特征相符，Magrolimab的加入并未显著改变这一安全性谱。非血液学毒性包括乏力、腹泻和输液相关反应（IRR），后者主要发生在Magrolimab首次输注期间。值得注意的是，尽管CD47在红细胞上也有表达，但Magrolimab并未导致令人担忧的溶血性贫血，贫血事件主要通过输血和支持治疗得以管理。
2. 抗肿瘤疗效
在可评估疗效的II期患者中，Magrolimab联合多西他赛在不同瘤种中显示出差异化的抗肿瘤活性：
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mSCLC（小细胞肺癌）队列：该队列表现出最有前景的疗效。在39例可评估患者中，客观缓解率（ORR）达到33.3%（13例），疾病控制率（DCR）为64.1%。中位缓解持续时间（DoR）为6.9个月，中位无进展生存期（PFS）为4.1个月，中位总生存期（OS）为9.0个月。考虑到这些患者均为既往多线治疗失败的难治性病例，这一疗效数据颇具临床意义。
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mNSCLC（非小细胞肺癌）队列：在27例可评估患者中，ORR为14.8%（4例），DCR为70.4%。中位DoR、PFS和OS分别为5.6个月、4.1个月和11.6个月。疗效似乎与组织学亚型无关。
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mUC（尿路上皮癌）队列：在23例可评估患者中，ORR为13.0%（3例），DCR为56.5%。中位PFS和OS分别为2.9个月和8.7个月。
值得注意的是，在SCLC队列中，有2例患者（5.1%）达到了完全缓解（CR），这是非常难得的深度缓解。
3. 生物标志物探索
为了解疗效差异背后的机制并寻找潜在的优势人群，研究团队对肿瘤组织样本进行了生物标志物分析：
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CD47表达：在SCLC队列中，肿瘤细胞CD47高表达（≥1+）的患者（n=16）相比低表达患者（n=10），中位PFS（5.6个月 vs 2.8个月）和OS（11.6个月 vs 7.3个月）均显示出更优的趋势。在NSCLC队列中也观察到CD47高表达与较长PFS相关的趋势。这表明CD47表达水平可能作为预测Magrolimab联合治疗疗效的生物标志物。
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PD-L1表达：在SCLC队列中，PD-L1阳性（TPS ≥1%）的患者（n=8）相比阴性患者（n=17），ORR更高（50.0% vs 23.5%），中位PFS（5.6个月 vs 4.1个月）和OS（14.8个月 vs 9.0个月）也更长。这提示联合治疗在PD-L1阳性患者中可能具有更强的协同效应。
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肿瘤微环境（TME）分析：对SCLC患者基线和治疗中活检样本的分析发现，治疗后有应答的患者肿瘤中CD8+ T细胞和CD68+巨噬细胞浸润增加，且巨噬细胞上的免疫抑制标记物CD163表达降低。这表明联合治疗可能成功地将肿瘤微环境从免疫抑制状态重塑为免疫支持状态。
4. 研究结论与意义
这项Ib/II期研究证实，Magrolimab（抗CD47单抗）联合多西他赛在经治晚期实体瘤患者中具有可控的安全性特征，主要毒性为可管理的血液学事件。在疗效方面，该联合方案在既往多线治疗失败的mSCLC患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性（ORR 33.3%），而在mNSCLC和mUC中疗效相对有限。
研究的亮点在于首次在SCLC这一难治癌种中验证了CD47靶向联合化疗的临床潜力，并初步揭示了CD47高表达和PD-L1阳性可能是预测疗效的优势人群特征。这些发现为后续III期临床试验的设计提供了重要依据，特别是为SCLC患者提供了一种潜在的新治疗选择。尽管联合治疗在NSCLC和UC中的疗效未达预期，但研究证实了通过阻断“别吃我”信号来调节肿瘤微环境、增强化疗效果的可行性，为实体瘤的免疫治疗组合策略提供了新的思路。未来需要更大样本的研究来进一步确认生物标志物的预测价值，并探索与其他免疫疗法（如ICI）的三药联合可能性。
