《Frontiers in Oncology》：Aerobic glycolysis in bladder cancer: research advances and targeted therapy potential
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本文系统综述了膀胱癌中Warburg效应（有氧糖酵解）的关键酶表达谱、分子调控网络及其靶向策略。文章聚焦于HK2、PKM2、LDHA等酶在肿瘤代谢重编程、微环境酸化和免疫逃逸中的核心作用，并探讨了靶向PI3K/AKT/mTOR、HIF-1α等信号通路的治疗潜力，为膀胱癌代谢干预提供了新的理论依据和转化方向。
在肿瘤细胞的世界里，能量代谢常常上演着一出“反常识”的大戏。即便氧气充足，它们也偏爱低效的糖酵解而非高效的氧化磷酸化来快速获取能量，这就是著名的Warburg效应或有氧糖酵解。在膀胱癌（BCa）这种全球范围内高发的泌尿系统恶性肿瘤中，这种独特的代谢模式扮演了关键角色，不仅为癌细胞增殖提供燃料，还深刻影响着肿瘤的侵袭、转移、耐药乃至免疫逃逸。理解并干预这一过程，正成为对抗膀胱癌的新战场。
糖酵解代谢特征
膀胱癌的糖酵解活化是一个复杂的系统工程，由一系列关键酶和转运蛋白的异常表达驱动，它们共同构成了肿瘤的代谢引擎。
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关键酶的表达与功能
葡萄糖进入细胞后，己糖激酶2（HK2） 率先将其“活化”，启动糖酵解。HK2在膀胱癌中高表达，它不仅促进能量生产，还能像蛋白激酶一样磷酸化IκBα，上调PD-L1，帮助癌细胞躲避免疫系统的监视。更有甚者，SRC激酶能激活HK2，增强糖酵解和戊糖磷酸途径（PPP），帮助癌细胞抵抗顺铂化疗产生的氧化应激，从而导致耐药。
丙酮酸激酶M2（PKM2） 是糖酵解的最后一道限速酶，在膀胱癌中异常活跃。它能与STAT3相互作用，激活HIF-1α/VEGF通路促进血管生成，还能在TGF-β影响下增强PD-L1表达，促进免疫逃逸。环境致癌物砷和分子伴侣HSP90都能稳定PKM2蛋白，共同推动膀胱癌的糖酵解重编程。
乳酸脱氢酶A（LDHA） 负责将丙酮酸转化为乳酸，标志着糖酵解的终结。膀胱癌患者血清中LDH水平升高，并与肿瘤分期相关。CDKN3基因通过上调LDHA促进糖酵解和顺铂耐药。过量产生的乳酸被单羧酸转运蛋白4（MCT4） 泵出细胞，导致肿瘤微环境（TME）酸化（pH 6.0–6.5），这种酸性环境能抑制免疫细胞功能，是肿瘤免疫逃逸的帮凶。
此外，烯醇化酶1（ENO1）、磷酸果糖激酶-1（PFK-1） 及其强效变构激活剂合成酶PFKFB3、葡萄糖转运蛋白1（GLUT1） 等均在膀胱癌中高表达，并各自通过调控能量代谢、核苷酸合成、抗氧化防御等机制，推动肿瘤的增殖、侵袭和耐药。
这些酶的功能远不止是催化代谢反应，它们与肿瘤进展、免疫逃逸、血管生成和化疗耐药紧密交织。糖酵解增强与化疗耐药密切相关，因为其代谢中间体支持氧化还原稳态和适应性生存。乳酸的大量产生则通过酸化微环境和诱导蛋白乳酸化等表现遗传修饰，重塑转录程序，驱动膀胱癌进展。
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分子调控机制
膀胱癌细胞何以如此“痴迷”糖酵解？其背后有一套精密的分子调控网络在指挥。
信号通路是核心指挥系统。PI3K/AKT/mTOR通路的持续激活是诱导Warburg效应的关键。FGF6、PYCR1等分子通过激活此通路上调GLUT1、HK1、LDHA等糖酵解酶的表达。而肿瘤抑制因子PTEN的缺失会导致该通路持续活化，促进耐药。此外，HBXIP通过激活AKT/mTOR通路促进糖酵解和乳酸产生，进而上调VEGF和EPO，驱动肿瘤血管生成。Wnt/β-catenin和MAPK信号通路也对膀胱癌的代谢重编程有重要贡献。
缺氧诱导因子-1α（HIF-1α） 是连接缺氧与糖酵解的核心转录因子。在肿瘤内部常见的缺氧环境下，HIF-1α被激活，进而上调GLUT1、HK2、PKM2、LDHA等一系列糖酵解相关基因的转录。抑制HIF-1α可成为治疗膀胱癌、改善顺铂耐药的有效策略。
非编码RNA（ncRNA） 是细胞内的“微调大师”。miRNA如miR-125b-5p可直接抑制HK2表达。lncRNA（如SNHG1）和circRNA（如circ235）则通过充当“分子海绵”吸附miRNA，间接上调HK2、MCT4等靶基因，促进糖酵解。相反，circST6GALNAC6能促进HK1降解，circXRN2能激活Hippo通路，从而抑制糖酵解和肿瘤进展。
表现遗传修饰提供了另一层精细调控。去泛素化酶USP43和USP11能稳定癌蛋白MYC，促进糖酵解基因表达。m6A RNA甲基化修饰可调控ENO1、GRIN2D等基因的mRNA稳定性和翻译效率。而糖酵解产物乳酸驱动的组蛋白H3K18乳酸化，可直接激活YY1、YBX1等转录因子，是导致顺铂耐药的关键表现遗传机制。
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分子与临床亚型的异质性
膀胱癌具有高度异质性，非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的代谢特征迥异。总体而言，从NMIBC进展到MIBC常伴有有氧糖酵解的增强。MIBC中GLUT1、HK2、PFKFB3、LDHA等关键分子的上调更显著。在分子层面，基底样MIBC亚型因常伴随缺氧、HIF-1α激活，往往表现出更显著的糖酵解表型，可能对糖酵解靶向干预更敏感。而管腔样亚型对糖酵解的依赖性可能较低。这种异质性提示，针对膀胱癌的糖酵解靶向策略需“量体裁衣”，而非“一刀切”。
糖酵解与肿瘤微环境的相互作用
肿瘤细胞并非孤军奋战，它们所处的肿瘤微环境（TME）是一个由癌细胞、免疫细胞、成纤维细胞、细胞外基质及多种代谢物构成的复杂生态系统。糖酵解在其中扮演了“环境改造者”的角色。
膀胱癌细胞通过Warburg效应分泌大量乳酸，导致TME酸化。这种酸性环境如同为癌细胞打造了一个“保护罩”：一方面促进癌细胞迁移和血管生成，另一方面抑制T细胞等免疫细胞的功能，帮助肿瘤实现免疫逃逸。PYCR1等分子既能直接增强糖酵解，其产生的乳酸还可作为组蛋白乳酸化的底物，通过表现遗传修饰上调SLC6A14等基因，增强谷氨酰胺代谢，推动恶性进展。
缺氧是TME的另一个典型特征，它激活HIF-1α，进而促进血管生成和淋巴转移。p53突变与缺氧协同，可促进糖酵解和PPP，加剧TME酸化和免疫抑制（如增加Treg细胞浸润），形成“糖酵解-酸化-免疫抑制”的正反馈循环，驱动膀胱癌进展。此外，TME的机械特性也会影响代谢表型，柔软的细胞外基质可通过激活ITGB8/TRIM59/AKT/mTOR信号轴，显著上调GLUT1、HK2、PKM2等糖酵解关键酶。
膀胱癌糖酵解的靶向治疗策略
基于对糖酵解关键节点作用的深入理解，靶向干预已成为膀胱癌治疗的新兴策略，主要分为直接抑制关键酶和间接调控上游通路两大类。
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直接靶向关键糖酵解酶
针对HK2，经典竞争性抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）、SRC激酶抑制剂eCF506、单胺氧化酶（MAO）抑制剂帕吉林等均显示出潜力。天然产物冬凌草甲素能共价靶向HK1的Cys-813位点，抑制糖酵解并增强抗PD-L1免疫疗法的疗效。
针对PKM2，甘露糖能直接与其结合，抑制酶活、降低乳酸化和乳酸水平，并通过激活NF-κB通路诱导肿瘤细胞焦亡。氧化苦参碱也能抑制PKM2介导的糖酵解，增强顺铂敏感性。SRT3025则通过纳米递送系统靶向PKM2表达，与奥沙利铂协同改善化疗敏感性。
针对GLUT1，抑制剂BAY-876在TRIM38低表达的膀胱癌中可有效抑制肿瘤生长。褪黑素通过PPARγ/ENO1通路降低ENO1表达。肉桂醛及其水提取物可抑制ErbB2/HSF1/LDHA信号，下调LDHA。广谱糖酵解抑制剂3-溴丙酮酸（3-BrPA）则能通过抑制GAPDH和HK2选择性杀伤高恶性膀胱癌细胞。
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间接调控：上游通路干预
许多药物通过调控PI3K/AKT/mTOR等上游信号通路发挥抗肿瘤作用。例如，布比卡因、达沙替尼、去氧五味子素、罗哌卡因、二甲双胍、橙皮素、桔梗皂苷D、豆蔻明等，均能通过抑制该通路，诱导膀胱癌细胞凋亡、铁死亡、自噬，从而抑制增殖、迁移和侵袭。
针对HIF-1α通路，SRT1720通过SIRT1介导的HIF-1α去乙酰化抑制其转录活性。维生素K2在葡萄糖受限条件下激活PI3K/AKT/HIF-1α通路促进糖酵解，同时诱导代谢应激和AMPK/mTORC1通路介导的自噬性细胞死亡。丹参酮IIA、异甘草酸镁等药物也通过调节该通路抑制膀胱癌进展。
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转化障碍与临床前景
尽管前景广阔，但糖酵解靶向治疗在膀胱癌中的临床转化仍面临挑战。大多数证据仍处于临床前阶段。毒性、肿瘤靶向特异性不足、药物递送效率以及膀胱癌自身的代谢可塑性（即肿瘤细胞可通过转向其他代谢途径适应治疗压力）是主要障碍。因此，未来的成功很可能依赖于生物标志物指导的患者分层和合理的联合治疗策略。HK2、PFKFB3、血清LDH水平等生物标志物有助于识别代谢易感肿瘤。将糖酵解靶向剂与化疗、免疫治疗或其他代谢干预相结合，是提高临床疗效的必然方向。
结论与展望
针对膀胱癌有氧糖酵解的靶向治疗已显示出巨大潜力，但走向临床仍任重道远。未来研究需聚焦于提高靶向特异性、降低对正常细胞的毒性、利用纳米递送等精准策略优化药物输送。联合疗法，尤其是糖酵解抑制剂与免疫检查点阻断、化疗等的联用，是克服代谢可塑性和免疫抑制的关键。在生物标志物方面，整合空间代谢组学、单细胞测序和人工智能的多组学模型，将有助于精准描绘膀胱癌的代谢图谱，预测预后和疗效，最终实现真正的个体化精准治疗。通过分子生物学、材料科学、临床医学和人工智能的跨学科融合，糖酵解靶向干预有望成为膀胱癌综合治疗体系中精准高效的一环，为改善患者预后和生活质量开辟新途径。
