《Frontiers in Endocrinology》：The association between early-life (during pregnancy and after birth) antibiotic exposure and type 1 diabetes: an updated meta-analysis
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这篇更新综述通过荟萃分析评估了生命早期（孕期和出生后）抗生素暴露与儿童/青少年1型糖尿病（T1D）发病风险的关系。纳入7项高质量队列研究，涉及约740万参与者。结果显示，总体上孕期（HR=1.06）或出生后（HR=1.03）抗生素暴露均未显著增加T1D风险，亚组分析结果稳定。但值得注意的是，在剖宫产分娩的儿童中，出生后抗生素暴露与T1D风险显著升高相关（HR=1.62）。这提示临床对剖宫产儿等特定高风险人群的抗生素使用应更为审慎。
引言
1型糖尿病（T1D）是一种以胰腺β细胞遭受自身免疫破坏为特征的慢性疾病，患者需要终身进行频繁的血糖监测和规律胰岛素注射。近年来，儿童和青少年T1D的发病率呈现持续上升趋势。这一趋势无法完全用遗传易感性解释，提示环境因素可能是重要的驱动力量。其中，生命早期关键窗口期的暴露，如感染、药物（尤其是抗生素）和不健康生活方式等，备受关注。从生物学角度看，抗生素暴露可能通过破坏肠道微生物稳态，深刻影响早期免疫系统发育，这为探究其与T1D的关联提供了理论基础。然而，现有临床研究结果不一。为此，本综述通过一项更新的荟萃分析，旨在系统评估生命早期（孕期和出生后）抗生素暴露对儿童或青少年T1D风险的影响。
方法
本研究根据PRISMA指南进行了系统文献检索，在PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Library等数据库中，检索了建库至2025年10月的相关队列研究。研究采用PECOS框架进行筛选，最终纳入探讨生命早期抗生素暴露与儿童/青少年T1D发病风险关联的队列研究。通过计算风险比（HR）及其95%置信区间（95% CI）来量化关联强度。使用随机效应模型进行荟萃分析，并进行了包括兄弟姐妹对照、性别、暴露时间、暴露频次、抗生素类别、抗菌谱以及分娩方式在内的广泛亚组分析，以探讨潜在的异质性来源。同时，还进行了发表偏倚评估和敏感性分析。
结果
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研究筛选与特征：初步检索获得31429条记录，经过筛选，最终有7项研究纳入本荟萃分析。这些研究发表于2016年至2025年间，涵盖了丹麦、芬兰、挪威、韩国、瑞典和英国六个国家，总计超过740万参与者。其中5项研究涉及孕期抗生素暴露，6项研究涉及出生后抗生素暴露。所有纳入的研究方法学质量均较高。
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主要结果分析：
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孕期暴露：对5项研究的汇总分析显示，孕期抗生素暴露组与未暴露组之间，儿童或青少年的T1D发病率无显著差异（HR = 1.06, 95% CI: 0.98-1.15, p=0.146）。
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出生后暴露：对6项研究的汇总分析同样显示，出生后抗生素暴露组与未暴露组之间的T1D风险无显著差异（HR = 1.03, 95% CI: 0.95-1.11, p=0.491）。
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亚组分析：
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对于孕期和出生后的抗生素暴露，在兄弟姐妹对照、性别、暴露时机（如孕期不同阶段、出生后不同时期）、暴露次数、抗生素种类（如β-内酰胺类、头孢菌素类、大环内酯类、磺胺类）以及抗菌谱（广谱与窄谱）等多个预设亚组中，均未发现暴露组与未暴露组之间存在显著的T1D发病率差异。
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分娩方式亚组：在针对分娩方式的亚组分析中，出现了一个重要发现。在剖宫产出生的儿童中，出生后抗生素暴露者的T1D发病率显著高于未暴露的对照组（HR = 1.62, 95% CI: 1.31-2.01, p<0.001）。相反，在经阴道分娩的儿童中，未发现出生后抗生素暴露与T1D风险存在显著关联（HR = 1.04, 95% CI: 0.94-1.15, p=0.482）。
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发表偏倚与敏感性分析：Egger检验未发现孕期或出生后抗生素暴露与T1D关联分析中存在显著的发表偏倚。敏感性分析显示，在序贯剔除单项研究后，汇总结果保持稳定，表明主要结果具有较好的稳健性。
讨论
本荟萃分析未发现生命早期（孕期和出生后）抗生素暴露与儿童/青少年T1D发病风险存在显著关联，这一结果在广泛的预设亚组分析中保持一致。然而，在剖宫产出生的个体中，出生后抗生素暴露可能与T1D风险增加相关。
从机制上探讨，抗生素可能通过破坏肠道菌群稳态来影响T1D的发生发展，具体途径包括：损害肠道屏障完整性，导致肠道内物质易位并引发系统性低度炎症或通过分子模拟激活胰岛反应性T细胞；促使T细胞亚群平衡向促炎表型（如Th1、Th17）偏移，破坏免疫耐受；通过上调胰岛内C-X-C基序趋化因子配体10（CXCL10）及其受体CXCR3的表达，促进免疫细胞向胰腺迁移；以及改变微生物代谢组，减少短链脂肪酸等有益代谢产物的生成，从而削弱抗炎作用和免疫调节功能。此外，动物研究还提示孕期抗生素暴露可能通过扰乱母体免疫稳态、下调乳腺中FcRn受体表达等间接途径影响子代免疫发育。
尽管存在上述理论关联，但本分析结果与多数临床研究一致，并未在总体上发现显著风险。这可能与多种因素有关，例如：抗生素的影响可能仅在具有特定遗传背景（如高危HLA基因携带者）的个体中显著；抗生素可能主要影响T1D发病的早期阶段（如自身抗体产生），而对临床发病终点的影响被各种混杂因素所稀释；婴儿肠道菌群具有一定可修复性，短期抗生素暴露可能仅造成暂时性改变；以及本分析本身受限于样本量。
关于剖宫产亚组的发现，其潜在机制可能涉及：剖宫产与子代表观遗传谱改变（如DNA高甲基化）相关；可能延迟或减少乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌的定植；可能上调多巴胺D1受体表达，促进致病性Th17细胞分化和白细胞介素-17（IL-17）产生；导致与胰岛自身免疫相似的基因表达谱改变；以及分娩过程中缺乏阴道分娩所特有的机械力、短暂缺氧等生理应激信号，可能损害免疫系统成熟。这些剖宫产相关的潜在风险因素可能与出生后抗生素暴露产生协同作用，最终增加T1D风险。
结论
本项更新的荟萃分析未发现在一般儿童或青少年群体中，生命早期（孕期和出生后）抗生素暴露与T1D发病率存在显著关联。然而，对于剖宫产出生的儿童，出生后抗生素暴露可能会增加其罹患T1D的风险。这一发现提示，在临床实践中，对剖宫产儿等特定高风险人群的抗生素使用需更加审慎。由于现有研究数量有限，上述结论仍需在未来更大规模、设计严谨的研究中进一步验证。
