综述：当前电子烟使用与慢性阻塞性肺疾病之间的关联：一项专注于仅使用电子烟的人群的荟萃分析

《Frontiers in Public Health》：Association between current e-cigarette use and chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis focusing on exclusive e-cigarette users

　　**摘要**

**背景**：尽管电子香烟（e-cigarettes）常被宣传为比传统香烟更安全的替代品，但其长期健康影响仍存在不确定性。它们与慢性阻塞性肺疾病（COPD）之间的独立关联尚不清楚，主要是由于传统香烟使用的混杂效应。这项荟萃分析旨在评估当前使用电子香烟与COPD患病率之间的关联。作为关键的次要目标，我们对仅使用电子香烟的人群（即从未吸过传统香烟但目前仍在使用电子香烟的个体）进行了亚组分析，以初步探索这种独立关联。

**方法**：我们在PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中国国家知识基础设施（CNKI）和Wanfang Database中进行了全面的文献搜索，查找截至2025年11月12日发表的相关研究。符合条件的观察性研究被纳入分析，并使用随机效应模型计算了汇总估计值。

**结果**：共有15项研究被纳入荟萃分析。当前使用电子香烟与COPD的患病率显著增加相关（汇总比值比[OR] = 2.03，95%置信区间[CI]：1.61–2.56）。曾经使用过电子香烟的人群也与COPD的患病率增加有关（OR = 1.82，95% CI：1.38–2.41）。亚组分析显示，仅使用电子香烟的人群（OR = 2.09，95% CI：1.46–3.00）、同时使用电子香烟和传统香烟的人群（OR = 3.13，95% CI：2.01–4.87）以及有吸烟史的当前电子香烟使用者（OR = 2.17，95% CI：1.41–3.35）的COPD患病率较高。敏感性分析支持了这些发现的稳健性，未观察到出版偏倚的证据。

**结论**：这项荟萃分析表明，当前使用电子香烟与COPD的患病率增加有关。这种关联在仅使用电子香烟的人群中依然明显，表明其与传统的吸烟史无关。

**系统评价注册**：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420251218716，标识符（CRD420251218716）

**1 引言**
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一个重大的公共卫生挑战。根据全球疾病负担（GBD）的数据，全球约有2.123亿人患有COPD，这对全球呼吸健康构成了严重威胁（1–3）。目前，COPD是全球第四大死亡原因，2021年导致约350万人死亡，约占所有全球死亡人数的5%（4）。先前的研究表明，COPD对全球经济的发展造成了巨大负担，估计总经济损失高达4.33万亿美元（5）。然而，COPD的全球患病率存在显著差异，受地理区域、环境暴露和个体风险因素的影响。在一般人群中，30岁以上成年人的COPD患病率约为10.3%，而高风险群体（包括吸烟者和有职业或环境暴露的人群）的患病率显著升高（6）。

电子香烟（e-cigarettes）于21世纪初作为一种通过加热液体产生可吸入气溶胶的电子设备引入市场（7）。最初，电子香烟的设计目的是通过模拟吸烟的行为和感官体验来帮助吸烟者减少或戒烟（8）。与传统香烟不同，电子香烟不会产生燃烧过程产生的焦油和许多有害副产品（9）。因此，如果电子香烟完全替代可燃香烟，可能会降低某些与吸烟相关的疾病（如肺癌和心血管疾病）的风险。因此，电子香烟的使用在全球范围内迅速增加，特别是在青少年和年轻成年人中，这一用户群体增长最快（10, 11）。然而，电子香烟的气溶胶并非没有风险；它们含有多种可能对呼吸系统产生不良影响的成分，包括超细颗粒物、挥发性有机化合物和其他已知会导致呼吸道刺激的有毒化学物质（12）。这些发现引发了人们对电子香烟使用潜在长期健康影响的担忧，尤其是在肺部和呼吸系统方面的影响（13, 14）。

鉴于COPD的慢性进展性质，早期识别可改变的风险因素对于有效的疾病预防和管理至关重要。尽管电子香烟被广泛认为比传统吸烟的危害小，但其长期健康影响仍不完全清楚，尤其是在从未吸烟的人群中。这种不确定性凸显了需要严格研究电子香烟使用是否独立增加了COPD的风险或促进了疾病的发展和进展。本研究的主要目的是调查当前使用电子香烟与COPD患病率之间的关联。此外，作为一项关键的预指定亚组分析，我们专注于仅使用电子香烟的人群（即从未吸过传统香烟但目前仍在使用电子香烟的个体），以尽量减少吸烟史的混杂影响，并初步探索潜在的独立关联。这些见解将有助于制定公共卫生政策并为临床决策提供依据。

**2 方法**
2.1 **研究设计**
我们进行了系统评价和荟萃分析，以收集和评估关于电子香烟使用与COPD患病率之间关联的文献。该评价遵循了系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）的指南（补充表S1）（15）。该研究的方案也在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）中进行了注册（CRD420251218716）。

2.2 **数据来源和搜索策略**
我们系统地搜索了English数据库（如PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library）以及Chinese数据库（如CNKI和Wanfang Patent Database）。搜索期限从这些数据库建立至今的2025年11月12日。未限制起始日期，以确保包含所有在指定搜索日期之前发表的相关研究。搜索策略结合了MeSH术语和自由文本术语。未施加语言或文档类型的限制。完整的搜索策略（包括所有关键词和过滤条件）详细列在补充表S2中。

2.3 **纳入标准**
要纳入本研究，必须满足以下标准：
- 研究必须调查电子香烟使用与COPD患病率之间的关联。
- 参与者必须年满18岁或以上，并明确说明他们的电子香烟使用情况（当前使用、曾经使用或从未使用）。
- 研究必须提供定量风险估计值，如比值比（ORs）、风险比（RRs）或足够的数据来计算这些指标。
- 研究必须发表在同行评审的期刊上。
- COPD的诊断标准包括自我报告的诊断、肺功能测试（如肺活量测定）和电子健康记录（EHRs）。尽管自我报告的COPD诊断可能存在一些内在变异性，但由于可用研究数量有限，它们仍被纳入本研究。主要关注的是暴露因素，特别是电子香烟的使用，结果是诊断为COPD的患者。

2.4 **排除标准**
- 摒除的文献包括病例报告、会议摘要、社论和综述文章。
- 仅关注呼吸系统疾病而没有具体COPD数据的研究也被排除。

2.5 **数据提取和质量评估**
数据通过结构化提取表收集。收集的数据包括研究的重要细节，如作者、出版年份、期刊名称、研究标题、来源国家、研究设计、数据来源、研究持续时间、样本量、受试者特征（如年龄和性别）、电子香烟使用的定义（当前/曾经使用）、对照组的定义（从未吸烟者）、效应大小及其对应的95%置信区间（95% CI）、COPD的诊断标准（自我报告/肺功能测试/EHRs）以及获取吸烟史的方式（自我报告/尿液尼古丁测试）。数据提取由两名独立评估者完成，如有争议则通过讨论解决。必要时会咨询第三名评估者。使用Newcastle–Ottawa Scale（NOS）对纳入研究的质量进行独立评估。评估基于受试者选择、研究组间的可比性以及电子香烟暴露与COPD结果之间的关联（补充表S3）。所有评估电子香烟使用者的研究在分析中调整了年龄因素，以确保观察到的电子香烟使用史与COPD患病率之间的关联不受年龄相关因素的影响。

2.6 **数据合成和统计分析**
数据分析使用R软件版本4.5.2进行，以调查电子香烟使用与COPD患病率之间的关联。为了解释研究间的异质性，采用了随机效应荟萃分析。结果以汇总OR和95% CI的形式呈现。研究间异质性使用I2统计量进行评估，其中25%、50%和75%分别代表低、中、高异质性（16）。虽然OR是荟萃分析中的主要汇总指标，但部分研究也报告了RR。尽管这两种指标相关，但它们的解释不同：OR描述了结果发生的几率，而RR表示该结果的相对风险。鉴于OR和RR在流行病学解释上的差异，以及高异质性研究中数学转换可能引入的额外假设，我们没有进行统一的效应大小转换。相反，我们将纳入的研究分为两组数据进行亚组分析：横断面研究和前瞻性队列研究。这种方法使我们能够评估关联模式的一致性，同时承认不同设计下的效应估计值可能会因测量方法的固有特性而有所不同。为了确保结果的稳健性，进行了留一法敏感性分析，以防止个别研究对汇总效应大小产生不成比例的影响（17）。该敏感性分析还评估了不同研究设计和质量水平下的结果一致性。所有分析中，p值<0.05被认为具有统计学意义。

**3 结果**
3.1 **文献搜索**
系统文献检索的详细信息见图1。通过数据库搜索共检索到7,603条记录，其中来自PubMed的368条、Web of Science的5,931条、Embase的1,103条、Cochrane Library的62条、CNKI的3条和WFPD的136条。排除444条重复条目后，共筛选出7,159条记录。根据标题和摘要，排除7,046篇不符合标准的文章，留下113篇全文文章进行详细审查。综合分析显示，98篇文章因不相关、无法获取全文或数据分析不足而不符合纳入标准。最终，有15项研究被选入系统评价（18–32）。

3.2 **纳入研究的特征**
纳入的研究分别在美国（13项研究）、中国（1项研究）和韩国（1项研究）进行，包括12项横断面研究和3项队列研究（表1）。研究人群为18至50岁之间的普通成人，其中女性占25%至60%。12项研究依赖自我报告进行COPD诊断，2项研究依赖肺功能测试（如FEV1/FVC<0.70），1项研究依赖EHR数据。吸烟史的确认依赖自我报告。电子香烟使用者的效应值主要报告为OR或RR，研究样本量差异很大，从大约6,945名参与者的小规模队列到1,927,541名参与者的大规模研究不等。

**3.3 包含研究的特征**
表1总结了纳入研究的特征。这一阈值的选择旨在实现平衡的比较：得分≥5的研究被认为至少具有中等质量，而得分≤4的研究则被归类为质量较低。这种区分有助于评估当分析仅限于中等质量的研究时，整体研究结果是否具有稳健性。此外，还进行了一项敏感性分析，该方法仅包括了使用客观标准（例如肺功能测试或电子健康记录）来诊断COPD的研究，以评估结果确定方式对结果的影响。

3.4 电子香烟使用与COPD患病率之间的关联
荟萃分析表明，当前使用电子香烟与COPD患病率的增加之间存在统计学上显著的关联，合并OR值为2.03（95% CI：1.61–2.56），这意味着与从未吸烟者相比，COPD的患病率高出103%（从未吸烟者定义为终生吸烟量少于100支香烟或从未参与吸烟或使用任何烟草产品，包括电子香烟）。尽管所有研究均一致指出电子香烟使用与COPD发病风险之间存在统计学上的显著关联，但所选研究的异质性较高（I2 = 98.85%），OR值的预测区间为0.84至4.92（图2A）。

图2 现在电子香烟使用者和曾经使用电子香烟者患COPD的合并OR值。

荟萃分析还显示，曾经使用电子香烟与COPD发病风险之间存在统计学上显著的关联，合并OR值为1.82（95% CI：1.38–2.41）。与从未吸烟者相比，曾经使用电子香烟者患COPD的风险高出82%。尽管所有研究均一致指出曾经使用电子香烟与COPD患病率增加之间存在统计学上的显著关联，但所选研究的异质性较高（I2 = 95.10%），OR值的预测区间为0.99至3.35（图2B）。

3.5 仅使用电子香烟者与COPD患病率之间的关联
随后我们进行了一个预先指定的亚组分析，重点关注那些目前只使用电子香烟且从未吸过传统香烟的个体。荟萃分析表明，仅使用电子香烟者与COPD发病风险之间存在统计学上显著的关联，合并OR值为2.09（95% CI：1.46–3.00）。与从未吸烟者相比，仅使用电子香烟者患COPD的风险高出109%。尽管所有研究均一致指出仅使用电子香烟与COPD发病风险之间存在统计学上的显著关联，但所选研究的异质性较高（I2 = 91.02%），OR值的预测区间为0.73至5.97（图3A）。

3.6 双重使用者与COPD患病率之间的关联
双重使用者被定义为同时使用电子香烟和传统香烟的个体。荟萃分析表明，双重使用者与COPD患病率的增加之间存在统计学上显著的关联，合并OR值为3.13（95% CI：2.01–4.87）。与从未吸烟者相比，双重使用者患COPD的风险高出213%。尽管大多数研究均指出双重使用者与COPD患病率增加之间存在统计学上的显著关联，但所选研究的异质性较高（I2 = 97.45%），OR值的预测区间为0.89至10.97（图3B）。

3.7 有吸烟史的当前电子香烟使用者与COPD患病率之间的关联
有吸烟史的当前电子香烟使用者被定义为目前使用电子香烟并且曾经使用过传统香烟但现已停止的人。荟萃分析表明，有吸烟史的当前电子香烟使用者与COPD发病风险之间存在统计学上显著的关联，合并OR值为2.17（95% CI：1.41–3.35）。与从未吸烟者相比，有吸烟史的当前电子香烟使用者患COPD的风险高出117%。尽管所有研究均一致指出有吸烟史的当前电子香烟使用者与COPD患病率之间存在统计学上的显著关联，但所包括研究的异质性较高（I2 = 95.82%），OR值的预测区间为0.86至5.47（图3C）。

3.8 当前电子香烟使用者与COPD患病率关联的亚组分析
基于研究设计（横断面研究和前瞻性队列研究）进行了亚组分析，以探讨当前电子香烟使用与COPD发病风险关联的潜在异质性来源以及不同效应测量方法的潜在影响。横断面研究的合并OR值为2.20（95% CI：1.69–2.87），表明存在统计学上的显著关联。前瞻性队列研究的合并RR值为1.43（95% CI：1.07–1.91），也表明存在统计学上的显著关联。OR值和RR值的异质性分别为99.07%和71.16%。OR值和RR值的预测区间分别为0.88至5.51和0.86至2.37。然而，前瞻性队列研究与横断面研究之间的合并效应大小指标存在统计学上的显著差异（p = 0.03 < 0.05）（图4）。

图4 合并OR/RR的亚组分析显示了当前电子香烟使用者与COPD发病风险增加之间的关联。

3.9 敏感性分析和 Publication Bias
本研究使用了留一法进行敏感性分析，以评估合并估计的稳健性。当前电子香烟使用者的合并OR值范围为1.89至2.12，曾经使用电子香烟者的合并OR值范围为1.59至1.97，仅使用电子香烟者的合并OR值范围为1.73至2.29，双重使用者的合并OR值范围为2.75至3.78，有吸烟史的当前电子香烟使用者的合并OR值范围为1.85至2.66（补充图S1）。排除任何一项研究并未显著改变总体效应大小，从而确认了电子香烟使用（所有组别）与COPD发病风险之间的统计学显著性关联。

为了评估合并结果对高权重研究的敏感性，在排除了三个权重最高的研究（21、27、24）后，重新计算了合并OR值和异质性。结果显示合并OR值为2.01（95% CI：1.55–2.60），异质性I2为97.29%，预测区间为0.82至4.88（补充图S2A）。这一排除操作对结果没有实质性影响，强调了电子香烟使用与COPD患病率之间正相关性的稳定性。

此外，还对基于肺功能测试/EHRs诊断COPD的研究进行了敏感性分析；当前电子香烟使用者的合并OR值为1.82（95% CI：1.12–2.96），异质性I2为93.93%，预测区间为0.71至4.67。进一步对NOS得分≥5的研究进行了敏感性分析，当前电子香烟使用者的合并OR值为1.76（95% CI：1.32–2.35），异质性I2为85.63%，预测区间为0.92至3.37（补充图S2B、C）。

使用Egger检验和漏斗图评估了Publication Bias（补充图S3）。漏斗图对称性的评估具有主观性。定量Egger检验的p值为0.089。值得注意的是，由于纳入的研究数量有限，Egger检验的统计功效较低。因此，虽然该结果没有提供统计学上显著的Publication Bias证据，但也不能排除存在未检测到的Publication Bias的可能性。

4. 讨论
这项荟萃分析包括了15项研究，涵盖约420万名参与者，表明电子香烟使用与COPD发病风险增加之间存在显著关联。当前电子香烟使用者和曾经使用电子香烟者的合并OR值分别为2.03（95% CI：1.61–2.56）和1.82（95% CI：1.38–2.41），与从未吸烟者相比。然而，原始分析并未充分考虑传统香烟使用的混杂效应，而传统香烟使用是已知的COPD主要风险因素。先前的研究表明，与从未吸烟者相比，当前吸烟者的COPD风险OR值为3.51（95% CI：3.08–3.99），曾经吸烟者的COPD风险OR值为2.89（95% CI：2.63–3.17），其中吸烟持续时间是一个关键因素（33, 34）。我们的亚组分析按吸烟史对参与者进行分类，结果显示双重使用者之间的关联最强（OR = 3.13, 95% CI：2.01–4.87），其次是有吸烟史的当前电子香烟使用者（OR = 2.17, 95% CI：1.41–3.35）和仅使用电子香烟者（OR = 2.09, 95% CI：1.46–3.00）。尽管仅使用电子香烟者的风险似乎低于传统吸烟者，但这种关联仍然具有统计学显著性。我们的结果与Shabil等人的研究结果一致（35），他们报告称当前电子香烟使用者的COPD患病率增加了47%。然而，需要谨慎对待，因为大多数研究并未报告电子香烟使用的持续时间和模式，这限制了我们对长期使用相关风险的明确结论。

实验室研究表明，电子香烟可以影响与呼吸系统损伤和疾病易感性相关的多个生物过程，包括气道炎症、氧化应激和肺功能下降，这些都是COPD发病机制的核心因素。因此，尽管电子香烟的危害性低于传统香烟，但它们并非完全无害。短期使用电子香烟已被证明会急性影响气道生理，导致血氧饱和度降低、气道阻力增加和气道传导性下降（36）。然而，长期健康影响，特别是对呼吸系统的累积影响，仍然不明确（37）。此外，尽管电子香烟最初被宣传为戒烟工具，但研究表明，在尝试戒烟的吸烟者中，同时使用电子香烟和传统香烟的情况很常见，这可能会降低戒烟的成功率（38, 39）。鉴于成年人中COPD的患病率已经很高，即使是中等程度的额外风险也可能对公共卫生产生重大影响。正如世界卫生组织所建议的，应更加关注规范电子香烟和传统香烟的双重使用（40）。

证据的强度因研究设计而异。在仅包括前瞻性队列研究的亚组分析中，当前电子香烟使用者的合并RR值为1.43（95% CI：1.07–1.91）。前瞻性队列研究可以确定电子香烟使用与COPD结果之间的时间顺序，比横断面研究提供了更强的因果推断证据。然而，由于前瞻性队列研究数量有限，预测区间为0.86至2.37，且异质性较高（I2 = 71.16%），因此无法获得仅使用电子香烟与COPD结果之间的荟萃分析结果。尽管横断面研究显示的关联更强（OR = 2.20, 95% CI：1.69–2.87），但这些结果可能受到横断面设计固有局限性的影响，特别是无法排除反向因果关系和生存者偏差。尽管数值上有差异，但两个亚组均显示出统计学上的显著正相关，支持电子香烟使用与COPD患病率之间存在关联的核心结论。这强调了需要更多关注电子香烟使用与COPD风险相关性的前瞻性队列研究。

在使用肺功能测试或EHR数据诊断COPD的研究进行的敏感性分析中，合并OR值为1.82（95% CI：1.12–2.96），但这一结果基于三项研究，且异质性较高。这突显了使用客观诊断标准进行高质量研究以更可靠地评估电子香烟使用与COPD之间关联的必要性。观察到的电子香烟使用者风险增加与先前的研究结果一致，即电子香烟会对肺功能和气道炎症产生负面影响，即使是在从未吸烟者中也是如此（41）。

此次荟萃分析中观察到的极高统计异质性（I2 = 98.85%）表明纳入的研究之间存在差异。在这种情况下，合并OR值高度依赖于权重最大的研究。在我们的分析中，三项研究（21、27、24）贡献了大约84%的总权重，这表明合并结果可能主要反映了这些研究的特征，而不是所有研究的一致效应。尽管如此，排除这三项研究后的敏感性分析得出的OR值为2.01（95% CI：1.55–2.60），进一步证实了正相关关系。同时，高度的统计异质性从根本上影响了我们的研究结果解读。包括零值（OR = 1）的广泛预测区间表明，在新情况下的真实效应可能会有显著差异。因此，合并的比值比（ORs）应被解释为不同估计值的平均值，而不是一个精确或普遍适用的指标。此外，尽管这项荟萃分析中包含的研究已经对关键协变量（包括年龄、性别、种族、教育水平等）进行了统计调整，并根据传统的吸烟史进行了亚组分析，从而加强了电子烟使用与慢性阻塞性肺疾病（COPD）患病率之间关联的推断，但仍可能存在残余混杂因素。统计模型的调整并不等同于基于研究设计的限制方法，可能无法完全捕捉到过去吸烟史的复杂和剂量依赖性效应。此外，不同研究中吸烟史的定义、测量和调整方法上的差异不仅会导致异质性，还可能导致某些混杂因素未能得到充分控制。因此，尽管进行了多变量调整，观察到的关联仍可能部分受到与吸烟或其他健康行为相关的未测量或测量不准确的残余因素的影响。未来的研究应通过更精确的测量方法、统一的标准、更严格的限制条件或更长的随访期来进一步澄清和量化这些潜在的残余混杂因素。这一考虑也与越来越多的证据一致，即电子烟对呼吸健康的危害，尤其是其长期影响，可能比之前认识到的更为严重。尽管这项研究为电子烟使用与COPD患病率之间的联系提供了有价值的见解，但仍存在一些局限性。首先，纳入的研究在设计、电子烟产品类型、使用模式和人群特征方面存在显著差异。虽然使用了随机效应模型来解释异质性，但高度的异质性表明需要进一步的研究来澄清这些问题。因此，应谨慎解读本研究中获得的合并比值比，因为它代表了现有证据分布不均情况下的加权平均值。其次，大多数研究依赖于自我报告的COPD诊断结果，这可能会引入回忆偏倚或误诊偏倚，从而影响结果的准确性。关键的是，在15项研究中只有3项使用了客观的诊断标准。尽管敏感性分析结果显示使用客观诊断标准的亚组仍然具有统计学意义，但其数量极少仍然是一个主要限制。第三，关键的暴露数据（如使用时长、使用频率和电子液体成分）缺失，限制了分析剂量-反应关系和累积风险的能力。第四，尽管大多数研究对年龄等协变量进行了调整，但由于缺乏个体层面的数据，无法全面了解年龄、电子烟使用与COPD患病率之间的复杂相互作用。第五，86%的研究来自美国，韩国和中国河北省各只有一项研究，这限制了研究结果的普遍性。迫切需要在具有不同种族、电子烟政策和医疗系统的其他地区进行相关研究。最后，80%的研究是观察性的，因此这项荟萃分析只能确定相关性，无法确立因果关系。需要大规模的前瞻性队列研究来探索电子烟使用与COPD之间的时间顺序和潜在因果路径。

**结论**
这项荟萃分析表明，当前使用电子烟与COPD患病率的增加有关。重要的是，这种关联在仅使用电子烟的亚组分析中仍然显著，表明这种关联可能与传统吸烟无关。临床医生应考虑监测和评估电子烟使用者的呼吸健康状况，特别是那些同时使用传统香烟的患者。建议公共卫生措施重点提高人们对电子香烟潜在呼吸健康风险的意识，推广更安全的行为规范，最终改善整个群体的呼吸健康状况。未来的研究应优先开展严格的纵向研究，并提供更详细的暴露数据，以澄清电子烟使用的长期影响并确立其与COPD之间的因果关系。