《Frontiers in Microbiomes》：Understanding the human gut microbiome: from composition to disease association
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这篇综述深入阐述了人类肠道微生物组作为关键“器官”的核心作用，它通过代谢、免疫和神经内分泌等多重通路与宿主相互作用。文章系统梳理了健康微生物组的特征（如多样性、功能冗余）、影响因素（饮食、药物、遗传等）及失调（Dysbiosis）与多种疾病（如代谢病、IBD、心血管疾病、癌症、神经精神疾病）的机制性关联，并强调了从传统分类学描述向功能和菌株水平研究转变的重要性，为未来基于微生物组的精准诊疗提供了方向。
摘要
人类胃肠道寄居着一个庞大而复杂的微生物群落，即肠道微生物组。它包含约一千种微生物，细胞总数高达百万亿，远超人体自身细胞。这个生态系统不仅帮助消化食物、合成维生素，更通过产生短链脂肪酸(SCFA)、调节胆汁酸代谢、影响免疫系统成熟与功能等方式，深度参与宿主的代谢、免疫和整体稳态维持，因此被誉为人类的“第二基因组”或“被遗忘的器官”。本综述旨在整合现有证据，深入探讨肠道微生物组的组成、功能特征、关键影响因素，并着重剖析微生物失调与主要人类疾病之间的机制性联系。
1 引言
肠道微生物组是一个动态的生态系统，与宿主通过神经、内分泌、体液、免疫和代谢途径进行广泛的双向交流。在生理状态下，它通过产生短链脂肪酸(SCFA)等活性代谢物调节营养代谢与能量平衡，塑造免疫成熟与耐受，维持可控的炎症反应，并保障肠道上皮屏障的完整性。这种平衡一旦被打破，即出现肠道菌群失调(Dysbiosis)，可能表现为微生物多样性改变、特定菌群相对丰度变化或代谢活性异常，从而破坏宿主-微生物稳态，参与疾病发生。
2 研究策略
本综述通过检索PubMed、Web of Science和Google Scholar等主要科学数据库确定相关文献。优先选择能提供微生物组相关过程机制性见解的研究，特别是那些得到人类数据和整合多组学方法支持的研究。
3 肠道微生物组成
肠道微生物组成具有显著的个体差异和空间异质性。从胃到结肠，理化环境（如pH值、氧气、营养物质）截然不同，塑造了不同的微生物生态位。如图所示，胃和小肠上段因酸性环境、胆汁和快速蠕动，微生物密度较低，以变形菌门(Proteobacteria)和厚壁菌门(Firmicutes)为主。而结肠作为厌氧、营养丰富的环境，则支持着密集且多样的微生物群落，其中拟杆菌门(Bacteroidetes)和厚壁菌门(Firmicutes)占主导地位，占比超过90%。此外，肠道微生物组不仅包括细菌，还包含病毒（噬菌体）、真菌（真菌组）和古菌，它们共同构成了一个功能上相互依赖的复杂网络。
更重要的是，现代研究认为，微生物的功能能力和代谢潜力通常比单纯的分类学身份更能定义肠道微生物组的“组成”。相同的微生物分类结构可能关联着截然不同的代谢活动，而同一物种的不同菌株可能在基因组内容和代谢能力上存在巨大差异，从而对宿主产生完全不同的影响。
4 健康肠道微生物组的特征
定义一个普适的“健康”肠道微生物组图谱是困难的，因为它受到遗传、年龄、饮食、生活方式等多种因素的强烈影响。目前，更多是通过一系列生态和生物学特征而非单一指标来界定其健康状态，这些特征汇总于下表：
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特征 |
定义/意义 |
机制 |
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多样性 |
较高的微生物多样性通常与更好的免疫调节和抗扰动能力相关。 |
通过功能冗余和生态位竞争促进定植抗性和恢复力。 |
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组成 |
关注特定类群及其相对丰度，如厚壁菌门/拟杆菌门(F/B)比值，以及与代谢健康、肥胖和炎症的关联。 |
特定类群影响宿主代谢和免疫；失衡可导致炎症或菌群失调。 |
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功能性 |
指微生物的功能能力，如代谢物合成和酶活性，与物种多样性无关。 |
不同物种间共享的代谢通路使得尽管组成变化，肠道核心功能保持稳定。 |
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代谢物 |
短链脂肪酸(SCFA)、胆汁酸、色氨酸代谢物等有助于免疫调节、能量供应和粘膜完整性。 |
SCFAs增强屏障功能和免疫调节，色氨酸代谢物影响白细胞介素-22和抗氧化反应。 |
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菌株特异性 |
同一物种的不同菌株可能具有相反效应——一些是益生菌，而另一些则有害。 |
菌株特异性基因表达影响炎症（例如，脆弱拟杆菌的PSA激活调节性T细胞Treg）。 |
此外还包括气体产生、pH水平、炎症标志物和恢复力等特征。
其中，功能冗余（即系统发育上不同的微生物类群能够执行重叠的生物学功能）是维持肠道生态系统稳定的关键生态学原则。这意味着，尽管个体间微生物组成差异巨大，但核心代谢功能可以保持稳定。因此，一个整合性的健康观应聚焦于功能能力、代谢输出和宿主-微生物相互作用，而非单一的物种或比值。
5 影响肠道微生物组的因素
肠道微生物组从生命早期到老年，持续受到内在和外在因素的塑造。主要影响因素总结如下：
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因素 |
因素类型 |
主要影响 |
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宿主遗传 |
内在 |
影响特定类群（如克里斯滕森菌科Christensenellaceae）的丰度，同卵双胞胎比异卵双胞胎更相似。 |
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分娩方式 |
内在 |
剖宫产婴儿早期定植菌不同，拟杆菌属和双歧杆菌属较少，艰难梭菌和葡萄球菌较多。 |
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喂养方式 |
外在 |
母乳喂养促进双歧杆菌和乳杆菌生长；配方奶喂养则与变形菌门和梭菌属增多相关。 |
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饮食 |
外在 |
植物性/地中海饮食增加微生物多样性和SCFA产生；西方饮食降低多样性，增加促炎类群。 |
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药物 |
外在 |
抗生素显著降低多样性，可能促进艰难梭菌感染；质子泵抑制剂(PPIs)、二甲双胍、抗精神病药、免疫检查点抑制剂等也会改变菌群。 |
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环境与生活方式 |
外在 |
空气污染、社会经济地位、体育锻炼、压力、吸烟、昼夜节律紊乱等均可影响菌群组成。 |
饮食是其中最强大的调节因素之一，而抗生素等药物的使用则可能对微生物组造成长期甚至不可逆的扰动。
6 肠道微生物组与主要人类疾病
越来越多的证据表明，肠道菌群失调与多种慢性疾病的发病和进展密切相关。其作用机制远不止于简单的相关性，而是通过特定的生物学通路主动驱动疾病进程。如图所示，核心机制主要包括代谢炎症、免疫互作、代谢物通路和肠-脑轴等。
6.1 微生物组失调作为人类疾病的致病因素
尽管因果关系的确立充满挑战，但来自粪菌移植(Fecal Microbiota Transplantation, FMT)等研究的证据表明，疾病相关的微生物群落可以将表型特征传递给健康宿主，支持了菌群失调在疾病中的主动作用。
6.2 微生物驱动的代谢炎症与心脏代谢疾病
肠道微生物通过多种机制参与肥胖、2型糖尿病(T2D)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD/MASLD)和心血管疾病(CVD)等疾病。
- •
氧化三甲胺(TMAO)通路：肠道菌群将食物中的胆碱、肉碱等代谢为三甲胺(TMA)，在肝脏转化为TMAO。高水平TMAO与动脉粥样硬化和血栓形成风险增加独立相关。
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内毒素与代谢性内毒素血症：菌群失调可破坏肠道屏障，导致脂多糖(LPS)等微生物成分易位入血，引发慢性低度全身性炎症，促进胰岛素抵抗和脂肪组织炎症。
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短链脂肪酸(SCFA)减少：产生SCFA的有益菌减少，会削弱其抗炎和维持代谢稳态的功能。
6.3 微生物-免疫互作与免疫介导性疾病
肠道菌群是训练和调节宿主免疫系统的关键。其失调与炎症性肠病(IBD)、过敏、自身免疫病乃至癌症免疫治疗反应相关。
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癌症免疫治疗：研究证实，对PD-1抑制剂有反应的黑色素瘤患者，其基线肠道菌群组成与无反应者显著不同。将应答者的粪菌移植给无应答患者，可恢复其对治疗的反应性，这为菌群调节肿瘤免疫提供了直接证据。
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自身免疫与炎症：菌群失调可能通过破坏免疫耐受、分子模拟等机制，参与类风湿性关节炎、多发性硬化等疾病的发展。
6.4 肠-脑轴的神经免疫与神经内分泌通路
肠道与大脑通过肠-脑轴紧密相连。菌群通过产生神经活性物质（如血清素前体）、调节免疫炎症信号、影响迷走神经活动等途径，影响大脑功能和行为。菌群失调与抑郁症、焦虑症、自闭症谱系障碍和帕金森病等神经精神疾病的关联日益受到关注。
6.5 调节肠道微生物组的治疗意义
基于对宿主-微生物组互作机制的理解，产生了多种干预策略：
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饮食干预：高纤维、多样化的植物性饮食是调节菌群最基础有效的方法，但其效果存在个体差异。
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益生菌与益生元：特定菌株或膳食补充剂可用于定向调节。
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粪菌移植(FMT)：在复发性艰难梭菌感染治疗中成效卓著，在其他疾病中的疗效仍在探索。
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后生元：直接补充菌群产生的有益代谢物（如特定SCFA）是一种新兴策略。
未来方向是发展基于个体菌群特征、宿主遗传和临床表型的精准化、功能导向的干预方案。
7 未来展望
未来研究需聚焦于：1) 通过精心设计的纵向和干预性研究确立因果关系；2) 利用多组学技术和菌株水平分析鉴定功能相关的微生物特征；3) 开发具有临床预测价值的可靠生物标志物；4) 解决微生物组疗法中的标准化、安全性和伦理学问题。最终目标是将微生物组研究转化为可指导疾病风险分层、个性化治疗和健康管理的临床工具。
8 结论
肠道微生物组是一个动态、功能整合的生态系统，对宿主健康至关重要。当前研究正从单纯的分类学描述，转向功能、机制和生态稳定性的综合理解。尽管面临个体差异性大、研究方法不统一、因果关系难以确定等挑战，但阐明宿主-微生物组互作的复杂网络，将为预防和治疗众多人类疾病开辟革命性的新途径。未来的临床实践将有望整合微生物组信息，实现真正意义上的精准医疗。
