MHC II类缺陷症（BLS II）22例队列研究：基因谱、临床异质性及造血干细胞移植长期结局

《Frontiers in Immunology》：Clinical, immunological, treatment characteristics, and outcomes in 22 patients with major histocompatibility complex class II deficiency

本研究针对MHC II类缺陷症（BLS II）这一罕见且致命的原发性免疫缺陷病，通过对22例患者（2000–2019）的回顾性分析，系统阐述了其临床、免疫及遗传特征。研究证实造血干细胞移植（HSCT）是唯一根治手段（生存率60% vs 18%），强调将HLA-DR流式检测纳入一线筛查对早期诊断至关重要。

　　

背景：当免疫系统“忘记”展示敌人

在免疫学的世界里，抗原呈递就像一场“通缉犯展示会”。抗原呈递细胞（APC）将处理过的病原体碎片（抗原）“展示”给CD4⁺T细胞，从而启动精准的免疫攻击。这场展示的核心道具是主要组织相容性复合体II类（MHC II）分子（在人类中称为HLA II类，包括HLA-DR、-DP、-DQ）。

主要组织相容性复合体II类缺陷症（MHC class II deficiency），又称裸淋巴细胞综合征II型（Bare Lymphocyte Syndrome type II, BLS II），是一种罕见的常染色体隐性遗传原发性免疫缺陷病。患者并非HLA基因本身出错，而是调控HLA II类基因转录的“开关”坏了——即CIITA、RFXANK、RFX5、RFXAP这四个转录调控因子基因发生双等位基因致病性变异。这导致胸腺上皮细胞和APC表面几乎不表达HLA II类分子。

后果是灾难性的：CD4⁺T细胞在胸腺内的发育（阳性选择）受阻，外周血CD4⁺T细胞严重缺乏，体液免疫（抗体产生）也连带失效。患儿通常在婴儿期表现为严重联合免疫缺陷（SCID）样表型，反复遭遇严重感染，若不进行造血干细胞移植（HSCT），多在幼年夭折。

尽管此前已有报道，但该病的临床异质性（如非典型晚发病例、神经系统受累）以及HSCT后的长期免疫重建数据仍缺乏系统描述。本研究通过对土耳其安卡拉大学单中心22例患者的长达25年（2000–2025）随访，填补了这一空白。

关键技术方法

本研究为单中心回顾性队列研究，纳入2000–2019年间确诊的22例患者（19个家系），随访至2025年。

1. 1.
   临床与免疫评估：依据ESID标准，收集详细临床资料及流式细胞术免疫分型（重点监测HLA-DR表达及CD4⁺T细胞亚群）。
2. 2.
   遗传学分析：采用靶向NGS panel对CIITA、RFXANK、RFX5、RFXAP进行测序，部分家系进行特异性突变验证。
3. 3.
   HSCT与随访：详细记录10例接受HSCT患者的移植方案（MAC/RTC）、植活情况及长期（≥10年）免疫重建指标。

研究结果

临床特征：不仅是感染，还有发育迟缓

本研究队列共22例患者（男13例，女9例），全部来自近亲婚配家庭，凸显了常染色体隐性遗传的家族聚集性。

• •
  起病与诊断：中位发病年龄为9个月，中位诊断年龄为12个月，诊断延迟中位数为7个月。值得注意的是，P2患者因家族筛查发现，12岁才出现症状，体现了疾病的异质性。
• •
  典型表现：肺炎、慢性腹泻、生长发育迟缓（Failure to Thrive, FTT）是最常见的首发表现。严重病毒感染（如CMV）频发且致命。
• •
  非典型表现：部分患者出现了神经系统症状（如共济失调、构音障碍）和发育迟缓，提示MHC II类缺陷的影响超出传统免疫范畴。14例患者曾入住PICU，死亡率极高。

免疫与遗传：RFXANK是“头号元凶”

• •
  免疫表型：所有患者均表现为CD4⁺T细胞显著减少和抗体生成障碍。近期胸腺迁出细胞（RTE）减少提示胸腺输出功能受损。关键诊断指标是HLA-DR表达缺失或显著降低。
• •
  基因谱：在15例完成基因检测的患者中，致病基因分布为：RFXANK（5例）、RFXAP（4例）、RFX5（3例）、CIITA（3例）。其中RFXANK变异最为常见。

治疗与结局：HSCT是唯一生路

• •
  生存率对比：10例接受HSCT的患者生存率为60%（6/10），而未移植组仅为18%（2/11），差异显著。
• •
  预处理方案：采用减低毒性预处理（RTC，如曲奥舒凡方案）的患者生存率（75%）优于清髓性预处理（MAC，50%），提示RTC可能更安全。
• •
  长期重建：在存活≥10年的患者中，全部脱离静脉免疫球蛋白（IVIG）替代治疗，获得临床稳定。MAC组CD4⁺T细胞恢复数量更高，但两组均以混合嵌合体为主，且免疫功能良好，挑战了“完全供体嵌合是必须”的传统观念。

结论与启示

本研究系统描绘了MHC II类缺陷症的临床-免疫-遗传全景图，并提供了宝贵的长期随访证据：

1. 1.
   早期诊断是关键：该病是儿科免疫急症，初始感染可能迅速致命。建议将HLA-DR流式分析纳入一线免疫筛查，即使在没有严重淋巴细胞减少的情况下，也能早期揪出“不典型”病例。
2. 2.
   HSCT是根治手段：HSCT能提供持久的植活和临床稳定，RTC方案可能更具优势。早期转诊至移植中心至关重要。
3. 3.
   混合嵌合体也可治愈：长期存活者中，混合T细胞嵌合体足以支持正常的免疫功能，这为制定移植策略提供了新思路。

该研究发表于《Frontiers in Immunology》，为这一致命疾病的早期识别和精准治疗提供了重要的临床路线图。