《Frontiers in Immunology》：Unravelling the TL1A-DR3 axis in Hidradenitis suppurativa
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本文系统综述了TL1A/DR3轴在化脓性汗腺炎(HS)发病机制中的核心作用，探讨了靶向该轴的新型抗TL1A疗法（如tulisokibart）通过抑制炎症、减轻纤维化及潜在改善代谢与心血管等共病，为HS治疗提供“三重靶向”新策略的前景，并指出了当前研究的空白与未来方向。
引言
化脓性汗腺炎(HS)是一种以腋窝、腹股沟等皮肤皱褶部位反复出现疼痛性结节、脓肿和引流性窦道为特征的慢性炎症性皮肤病。其发病机制复杂，涉及固有免疫和适应性免疫失调、毛囊闭塞及微生物菌群紊乱。目前一线治疗包括抗生素，中重度患者可升级使用阿达木单抗(adalimumab)、司库奇尤单抗(secukinumab)及比美奇珠单抗(bimekizumab)等生物制剂。然而，现有疗法常无法实现长期缓解，患者常需结合手术治疗，而手术本身亦有感染和复发风险。因此，亟需新的治疗策略。
肿瘤坏死因子样细胞因子1A (TL1A)是肿瘤坏死因子(TNF)超家族成员，可与死亡受体3(DR3)结合，构成TL1A/DR3轴。该轴是驱动免疫细胞活化和纤维化的关键信号通路，在类风湿性关节炎、炎症性肠病(IBD)等多种炎症性疾病中发挥核心作用。针对该轴的抗TL1A疗法（如tulisokibart、afimkibart、duvakitug）在IBD治疗中已显示出疗效。目前，一项评估tulisokibart治疗中重度HS的2b期临床试验（NCT06956235）已完成受试者招募。本文旨在综述HS的免疫机制与TL1A/DR3轴在免疫通路中现有数据的联系，探讨抗TL1A疗法作为一种可同时应对HS纤维化及共病的新型“三重靶向”疗法的潜力。
针对炎症的传统途径：调控失调的免疫系统
TL1A可由树突状细胞(DC)、巨噬细胞、成纤维细胞及内皮细胞等免疫与非免疫细胞表达，并通过与DR3结合，广泛调节固有免疫和适应性免疫。我们提出，抗TL1A疗法通过协调抑制致病性的适应性及固有免疫通路，是缓解HS的第一个机制。
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适应性免疫系统
HS的发病与特定T细胞亚群，尤其是辅助性T细胞1(Th1)和Th17的扩增密切相关。HS患者皮损中Th17相关炎症细胞因子水平升高，且病变及皮损周围活检显示富含产生IL-17的CD4+T细胞。Th1活性上调也与HS发病相关。此外，调节性T细胞(Treg)功能异常、B细胞及浆细胞也被发现参与HS发病。例如，一项对49例HS患者皮肤样本的分析显示，33.3%的样本以B细胞而非T细胞为主。另一项研究也发现，中重度HS患者皮损中主要的白细胞群是浆细胞，其次是B细胞。一项在学术会议上报告的结果也提示，靶向布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)/B细胞信号轴的口服抑制剂在HS治疗中表现出优势。
抑制TL1A/DR3轴可纠正HS中适应性免疫系统的这种失调。已知TL1A可诱导Th1和Th17扩增，在TL1A缺陷小鼠中，Th1和Th17分化减少且不发生结肠炎症。TL1A虽然能诱导Treg增殖，但会削弱单个Treg细胞的功能。因此，TL1A阻断可能通过减少致病性Th1/Th17并增强Treg活性来减缓HS进展。此外，TL1A可支持浆细胞存活并增强抗体产生，在过敏性气道疾病小鼠模型中，抗TL1A治疗减少了肺部浆细胞数量。
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固有免疫系统
固有免疫细胞同样与HS发病机制相关。在HS患者的皮损及皮损周围皮肤中，DC是主要的浸润性髓系细胞群之一。DC通过产生TNF-α等趋化性促炎细胞因子，以及IL-23等促进初始T细胞向Th17分化的细胞因子来推动HS炎症。HS患者皮肤和血清样本中DC来源的细胞因子（如TNF-α、IL-23、IL-1β）均升高。
固有淋巴细胞(ILC)各亚群（ILC1、ILC2、ILC3）在HS皮损中水平显著增加。自然杀伤细胞(NK细胞)也在HS皮损中富集，可能通过释放IL-8和细胞溶解酶促进窦道形成。单核细胞及其组织相关的巨噬细胞也参与HS进展，血清单核细胞水平随HS Hurley严重程度增加而显著升高。巨噬细胞是HS皮损中最常见的免疫浸润细胞之一，HS皮损中的真皮巨噬细胞表达可分别上调Th1和Th17分化的IL-12和IL-23。促炎M1型巨噬细胞基因在HS中也表达上调。中性粒细胞活性失调，特别是中性粒细胞胞外陷阱(NET)的产生，也被认为参与HS，HS患者皮损及皮损周围皮肤中NETs升高，且血清NET标志物与疾病严重程度相关。
抗TL1A疗法的疗效可能与TL1A/DR3轴介导的固有免疫细胞活性调节有关。DC是TL1A的主要来源之一，TL1A还能增加DC产生TNF-α等促炎细胞因子并促进其迁移。TL1A可增加ILC3表达共刺激分子OX40L，从而上调T细胞炎症。TL1A/DR3轴与ILC2增殖及促炎细胞因子IL-5/IL-13分泌增加相关，也能增加NK细胞在IL-12和IL-18介导下的IFN-γ分泌。单核细胞和巨噬细胞既可表达TL1A也可表达DR3。作为TL1A表达细胞，它们可激活DR3表达免疫细胞并产生促炎因子；作为DR3表达细胞，TL1A可刺激巨噬细胞向M1亚型分化。抑制TL1A/DR3轴可减少中性粒细胞趋化因子（如CXCL1）的产生，从而减少中性粒细胞浸润。
减少纤维化和窦道形成的次要途径
除炎症外，纤维化瘢痕和疼痛性窦道形成是HS患者身心痛苦的主要来源。成纤维细胞通过产生细胞外基质(ECM)重塑效应物（如基质金属蛋白酶8）改变ECM，导致组织破坏和窦道形成。HS皮损（包括上皮化窦道和瘢痕区域）的促纤维化成纤维细胞基因表达显著高于非HS皮损。成纤维细胞产生的促炎细胞因子IL-6和IL-33也可作用于窦道角质形成细胞，导致窦道炎症和持续存在。
近期证据表明，TL1A/DR3轴可刺激成纤维细胞的促纤维化活性。TL1A介导肠道成纤维细胞扩增和促纤维化活性，而在慢性肠道炎症小鼠模型中，抑制TL1A/DR3轴能够减少成纤维细胞活性和肠道纤维化。另一项研究也报告其抗TL1A抗体减少了IBD小鼠模型的肠道纤维化面积。尽管这些来自肠道炎症的信号通路在HS中是否保守并具有意义仍有待阐明，但这提示抗TL1A疗法可能减轻HS的纤维化和窦道形成。
针对疾病与共病的新型三重靶向策略
现有证据表明，抗TL1A疗法在应对心血管代谢风险因素方面可能具有前景。在小鼠研究中，TL1A缺陷改善了代谢综合征的多个方面，包括体重增加和脂肪沉积减少，胰岛素敏感性和葡萄糖耐量增加。另一项in vitro研究也观察到TL1A导致脂肪细胞胰岛素抵抗并增加巨噬细胞脂质沉积。目前也正开展一项1b期研究，评估另一种抗TL1A疗法afimkibart治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)纤维化（HS患者常见代谢共病）的疗效。
此外，与未患病人群相比，冠心病(CAD)患者血浆TL1A水平升高。一种可能的机制是，TL1A/DR3轴通过增加巨噬细胞泡沫细胞的形成促进动脉粥样硬化。一项in vitro研究显示，TL1A导致巨噬细胞胆固醇摄取和外流失衡，从而增加细胞质脂质沉积。因此，抗TL1A疗法抑制TL1A/DR3轴可能降低动脉粥样硬化性疾病（如CAD或脑血管意外）死亡率，但目前证据主要限于临床前模型。
最后，由于TL1A/DR3轴涉及多种免疫细胞类型，抗TL1A疗法还可能具有靶向HS相关并发免疫介导性疾病（即IBD、中轴型脊柱关节炎(AS)和类风湿关节炎(RA)）的附加优势。Tulisokibart及其他抗TL1A疗法（afimkibart、duvakitug）在近期发表的临床试验结果和会议摘要中已显示出治疗IBD的有效性。AS和RA患者血清TL1A水平也升高，且已有临床试验正在评估tulisokibart治疗这些疾病的效果。
HS日益被视为一种系统性炎症性疾病，常伴有代谢综合征、心血管风险升高及其他自身免疫性疾病等共病。对共病的同步管理对于改善HS患者的发病率和死亡率至关重要。若现有的临床前观察结果能在人类疾病中得到转化，TL1A阻断可能带来同时应对HS皮肤和皮肤外炎症特征的独特优势。
讨论与未来方向
TL1A/DR3轴的上游性质可能使tulisokibart等抗TL1A疗法比现有生物制剂（如目前唯一获批用于HS治疗的抗TNF-α生物制剂阿达木单抗）更具优势。与靶向下游炎症细胞因子TNF-α的阿达木单抗不同，tulisokibart等抗TL1A疗法对相对上游的轴进行抑制，从而能够削弱更广泛的免疫通路。这种协调的多靶点免疫调节为HS这类复杂炎症性疾病提供了一种广谱疗法，尤其适用于多种相互依赖的炎症介质常导致通路冗余的病理环境。单一特异性的标准生物制剂若无法控制其他平行失调的通路，则可能导致治疗失败。
此外，抗TL1A疗法作用机制的广谱性尤其适用于发病机制尚未完全阐明的HS。这使得即使在HS病理生理学认知不完全的情况下，也能实现良好的临床结果和早期缓解。此策略可在实现疾病临时控制的同时，为开发更具靶向性的疗法提供更深入的病理学见解。抗TL1A疗法的改良潜力是另一个亮点，一项会议摘要报告，其经改造的抗TL1A疗法（具有消除的Fc介导效应功能和延长的半衰期）与先前疗法相比具有更强的靶点结合力和更长的终末半衰期（约71天），支持在2b期维持治疗中采用每12周一次的给药间隔。
尽管如此，仍需进一步研究以加速抗TL1A疗法用于HS的研发。首先，缺乏经过验证的临床前动物模型是一个关键障碍。目前抗TL1A疗法在HS治疗中的潜力认知大多基于in vitro研究和对其他炎症性疾病的观察外推。由于不同炎症性疾病免疫微环境存在根本差异，若没有稳健的动物模型，将难以评估这些外推应用于HS时的有效性。
另一个知识空白是缺乏TL1A与HS发病之间的直接联系。为建立因果关系，可建立TL1A或DR3敲除的验证动物模型，以评估TL1A/DR3轴中断后的HS进展。最后，扩展研究可探讨编码TL1A的基因TNFSF15的多态性是否与HS易感性变化相关，从而为tulisokibart及其他抗TL1A药物在HS中的治疗相关性提供信息。
最后，尽管临床前证据强烈提示抗TL1A疗法可能能够靶向HS的皮肤外共病，但目前缺乏临床证据来证实这种效应在动物与人类模型之间的可转化性。因此，有必要开展评估TL1A阻断对这些皮肤外共病影响的临床试验，以证实我们提出的三重靶向策略。
结论
Tulisokibart、afimkibart和duvakitug是正在2b期和3期临床试验中评估用于免疫介导炎症性疾病的抗TL1A单克隆抗体。Tulisokibart是目前唯一针对HS进行试验的抗TL1A药物。这些药物靶向HS发病机制核心的上游TL1A/DR3轴，调节HS的免疫和纤维化成分，并可能同时解决IBD、AS和RA等免疫介导的共病。
