《Advanced Synthesis & Catalysis》：Functionalized Diaryliodonium Salts with N-Reactive Amides: Versatile Reactivity for Constructing Benzo-Fused Nitrogen Heterocycles
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本研究针对传统方法在构建苯并稠合氮杂环时对邻位离去基团的依赖问题，开发了带有N-酞酰亚胺（N-NPhth）的邻位酰胺官能化三甲氧基苯基（TMP）碘盐高效合成法。该方法在无过渡金属和过渡金属催化条件下均能实现顺序偶联反应，成功合成了五元和七元氮杂环化合物，为含氮杂环的构筑提供了新策略。
在有机合成领域，如何高效、高选择性地构建苯并稠合的氮杂环化合物一直是个关键挑战。这类结构广泛存在于药物分子和功能材料中。传统的合成方法，特别是利用二芳基碘(III)盐的策略，往往依赖于邻位（ortho-）存在一个易于离去的基团（如卤素、酯基等），通过亲核取代（SNAr）等步骤来完成环化。这在一定程度上限制了底物的普适性和结构多样性。研究者们不禁思考：能否绕开对离去基团的依赖，利用更直接的成键方式来构筑这些重要的杂环骨架呢？发表在《Advanced Synthesis & Catalysis》上的这项研究，为这一问题提供了一个新颖而有力的答案。
该研究的核心创新在于提出了“邻位酰胺官能化二芳基碘盐”这一新概念，并重点利用了氮原子极性反转（umpolung）的策略。通常情况下，酰胺中的氮原子表现为亲核性，但在特定官能团（如N-酞酰亚胺，N-NPhth）修饰下，其极性可发生反转，表现出亲电性，从而能够与富电子的芳环等发生直接的C–N成键反应，即分子内亲电芳香胺化（electrophilic aromatic amination），从而实现环化。
为了开展研究，作者团队首先建立了一个实用高效的合成方法，用于制备一类关键的中间体——带有N-反应性酰胺（N-reactive amides）的邻位酰胺官能化三甲氧基苯基（TMP）碘盐。研究人员以N-叔丁氧羰基（N-Boc）保护的碘代苯甲酰胺为起始原料，通过三步一锅法（包括脱Boc保护、氧化和与三甲氧基苯的亲电偶联），高效地制备了一系列在苯环不同位置（间位、对位）带有各种取代基（如甲基、氯、硝基等）的目标碘盐，产率良好。值得注意的是，带有N-NPhth基团的碘盐在该合成中表现优异，而N-甲氧基（N-OMe）类似物则不稳定。
2 Results and Discussion
邻位酰胺官能化TMP碘盐的合成：研究人员成功开发了一种以N-Boc保护的苯甲酰胺为起始原料的三步一锅法，用于合成多种带有不同取代基的邻位酰胺官能化TMP碘盐。该方法对间位和对位的多种官能团（包括给电子、吸电子和卤素）都表现出了良好的耐受性，并能以中等至良好的产率得到目标产物。当底物为对位氯或硝基取代的碘苯甲酰胺时，需要使用1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇（HFIP）代替二氯甲烷作为溶剂以促进氧化步骤。
与酚类的O-芳基化反应：合成的碘盐展现出与先前报道的TMP碘盐不同的反应性。在优化条件下（甲苯，130°C，醋酸钾），这些碘盐能与一系列酚类化合物高效发生O-芳基化反应，生成相应的O-芳基化水杨酰胺衍生物，产率中等至优秀。该反应具有良好的底物适用范围，包括带有位阻的邻位取代酚、具有生理活性的雌酮衍生物，以及喹啉、苯并呋喃等杂芳环酚类。各种在碘盐芳环上带有不同取代基（如给电子基、卤素、吸电子基）的底物也都能顺利进行反应，拓展了酚类底物的范围和结构多样性。
向二苯并氧杂氮杂卓酮的转化：上述O-芳基化产物水杨酰胺，可以通过高价碘介导的分子内亲电芳香胺化反应，方便地转化为七元环的二苯并氧杂氮杂卓酮（dibenzoxazepinones）。该环化反应在催化量（5 mol%）的2,2\’-二碘-1,1\’-联苯、间氯过氧苯甲酸（mCPBA）和三氟乙酸（TFA）存在下进行。重要的是，其中一个环化产物可经过去保护和N–N键断裂两步反应，转化为抗抑郁药物阿莫沙平（amoxapine）的关键中间体，展示了该方法在药物合成中的应用潜力。
与S-和N-亲核试剂的偶联及进一步转化：该研究还展示了此类碘盐与硫亲核试剂和氮亲核试剂的偶联反应。在无过渡金属条件下，碘盐可以与对甲苯亚磺酸钠发生S-芳基化得到二芳基砜，与对甲苯硫酚反应得到二芳基硫醚。在铜催化条件下，则可实现与吲哚、咔唑等氮亲核试剂的N-芳基化。这些芳基化产物同样是重要的合成中间体，可通过类似的高价碘介导的亲电芳香胺化策略，进一步环化生成相应的苯并稠合七元杂环（如二苯并硫氮杂卓酮和二苯并二氮杂卓酮）。特别值得注意的是，使用N-磺酰基保护的二芳基胺时，意外地生成了五元环的二氢吲唑酮（dihydroindazolones），这进一步证明了该策略在合成不同尺寸氮杂环方面的灵活性。
结论与意义：本研究成功开发了一种合成新型邻位酰胺官能化TMP碘盐的高效方法，并展示了其在构建苯并稠合氮杂环化合物中的广泛应用。与以往需要依赖离去基团进行环化的策略不同，该方法巧妙地利用了酰胺氮原子，通过极性反转使其能够直接参与亲电芳香胺化反应，从而实现了更直接、更多样化的环化过程。研究表明，带有N-酞酰亚胺（N-NPhth）官能团的TMP碘盐尤其有效，能够与O-、S-、N-等多种亲核试剂顺利发生偶联，并最终通过芳基环化（arylocyclization）策略合成出二苯并氮杂卓酮和二氢吲唑酮等一系列重要杂环骨架。这项工作不仅为邻位官能化二芳基碘盐化学增添了新成员，更重要的是，它提供了一条不依赖于传统离去基团的、模块化的苯并稠合氮杂环合成新途径，在药物化学和材料科学领域具有重要的应用前景。研究者希望这一策略能够通过高价碘介导的偶联和环化反应，推动更多样化的杂环化合物的合成。
