Zoldonrasib 被认为对 KRASG12D 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者安全且有效 免费

《Cancer Discovery》：Zoldonrasib Deemed Safe, Effective in KRASG12D-mutant NSCLC Free

KRAS G12D突变型非小细胞肺癌患者接受zoldonrasib治疗显示52%客观缓解率、93%疾病控制率及11.1个月中位无进展生存期，安全性良好。

　　

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摘要：

在更新的I期临床试验结果中，接受zoldonrasib治疗的患者（zoldonrasib是一种针对KRAS^G12D突变的选择性抑制剂，正在非小细胞肺癌中进行研究）显示出52%的客观缓解率、93%的疾病控制率、11.1个月的中位无进展生存期以及12个月时的73%总生存率。

疾病控制率和无进展生存期的中位数分别为90%和11个月。

大约4%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者携带KRAS^G12D突变。尽管已有针对KRAS^G12C突变疾病的FDA批准疗法，但目前尚无针对G12D亚型的药物。然而，根据2026年4月17日至22日在加利福尼亚州圣地亚哥举行的美国癌症研究协会年会上分享的I期试验更新数据，zoldonrasib（RMC-9805；Revolution Medicines公司研发）可能是一种安全有效的治疗选择。

研究人员招募了40名携带KRAS^G12D突变的NSCLC患者，这些患者之前已经接受了铂类化疗和免疫检查点抑制剂的治疗，并每天给予zoldonrasib。在接受1,200毫克剂量的27名患者中，客观缓解率为52%，中位随访时间为13.1个月，加州大学戴维斯分校综合癌症中心胸部肿瘤学主任Jonathan Riess博士在4月19日报告了这一结果。他补充说，疾病控制率为93%，中位无进展生存期为11.1个月，12个月时的总生存率为73%。

大多数治疗相关不良事件（TRAE）为1级或2级。只有13%的患者出现3级TRAE，没有4级或5级TRAE。最常见的不良事件包括恶心（43%）、呕吐（33%）、腹泻（30%）和皮疹（18%）。

“有两个方面非常令人印象深刻：一是疗效信号很有希望，二是毒性特征非常良好，”纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学肿瘤学家Eileen O’Reilly博士说，她并未参与这项研究。“这让我们认为，针对特定等位基因突变的抑制剂将在治疗携带G12D突变的恶性肿瘤中发挥重要作用。”

Zoldonrasib是一种口服的G12D选择性三聚体RAS(ON)抑制剂，这意味着它仅针对G12D突变的RAS，而不影响健康细胞中的RAS，从而降低了毒性风险，O’Reilly解释道。它与一种名为环孢素A的蛋白质形成复合物，该复合物会结合处于“激活”状态的RAS，阻止其激活下游蛋白质。

由于早期取得的良好结果，zoldonrasib于1月获得了FDA的突破性疗法认定（部分结果已于去年发布：Cancer Discov 2025 Apr 27 [Epub]）。

长期以来，研究人员和临床医生一直认为RAS难以用药物靶向。波士顿丹娜-法伯癌症研究所转化医学高级副总裁Pasi J?nne博士指出：“这项研究展示了科学如何转化为临床应用，对RAS的科学认识和药物开发的进步正在产生影响。”他并未参与这项研究。

鉴于这项研究的样本量相对较小，Riess和他的团队正在扩大患者群体。此外，他们希望测试zoldonrasib与泛RAS抑制剂（如daraxonrasib [RMC-6236]）联合使用的情况，以及其在非小细胞肺癌和胃肠道癌症的标准治疗方案中的效果，Riess表示。

一个尚未探讨的问题是针对特定等位基因突变的抑制剂可能出现的耐药性及其应对策略。“我们目前还没有关于特定等位基因抑制剂与泛RAS抑制剂在疗效和持久性方面的对比数据，”O’Reilly解释说。“但这些数据令人鼓舞，研发工作正在迅速推进。”