针对中东人群的城市级婚前基因组筛查：一项降低罕见病负担的可行性研究与初步实施

《Nature Medicine》：Citywide premarital genomic screening in a Middle Eastern population

为解决高近亲结婚率人群面临严重隐性遗传病高负担的问题，研究人员在迪拜开展了大规模、强制性的城市级婚前基因组筛查研究。该研究通过对1000对阿联酋情侣进行782个基因的测序，发现8%的伴侣是高风险夫妇，其检出率显著高于澳大利亚类似研究。研究证实了此类筛查的临床效用与可行性，为通过国家策略降低罕见病负担提供了关键证据。

　　

在全球范围内，罕见病对患者、家庭、医疗系统乃至社会经济都造成了深重负担。在中东、南亚和非洲等近亲结婚率较高的地区，这种负担被进一步放大，因为后代从父母双方继承相同致病性变异，从而患上隐性遗传病的概率会显著升高。有没有一种方法，可以在悲剧发生之前，就识别出风险，并为未来的家庭提供选择的机会呢？遗传携带者筛查提供了这样一种可能性，它就像一份“基因蓝图”检查，旨在夫妇怀孕前识别出双方均为同一隐性致病基因携带者的“高风险夫妇”，从而为他们提供信息，助力其做出知情的生育决策。然而，在近亲结婚率高的地区，大规模开展基于基因组测序的婚前携带者筛查，其临床效用、可扩展性及最佳实施模式仍有待充分阐明。

为此，一项开创性的研究在阿拉伯联合酋长国的迪拜市展开。这项研究首次描述并评估了一个由政府强制推行并资助的城市级婚前基因组筛查项目的可行性与初步实施效果。该研究旨在探究，在一个高近亲结婚率的中东人群中，通过靶向782个与严重隐性遗传病相关基因的测序，能否有效识别出高风险夫妇，从而为降低罕见病负担的国家策略提供依据。相关成果已发表在《自然·医学》（Nature Medicine）上。

为开展此项研究，研究人员运用了几个关键的技术方法。首先，他们建立了一个覆盖迪拜全市18个初级医疗中心的线上线下转诊网络，在2025年1月6日至7月30日期间，共招募了1000对计划结婚的阿联酋国民情侣（2000名个体）作为样本队列。其次，核心的基因组学分析采用了高通量测序技术：对参与者进行全外显子组测序（WES）或全基因组测序（WGS），目标平均覆盖深度分别为100×和30×，并确保目标基因编码区99.6%的区域覆盖深度不低于10×。再次，针对同源性高、短读长测序难以准确分析的基因（如HBA1、HBA2和CYP21A2），研究采用了正交验证技术，包括血红蛋白电泳（HPLC）、长读长测序（如牛津纳米孔技术）和多重连接依赖性探针扩增（MLPA）等进行确认。最后，所有的序列变异均依据美国医学遗传学与基因组学学会和美国分子病理学协会（ACMG/AMP）的指南进行分类，并利用自动化生物信息学流程和样本匹配功能来高效识别夫妇间的共同携带事件。

研究结果揭示了该筛查项目的多方面产出与发现：

线下与数字转诊网络：项目成功通过18个初级医疗中心和“DubaiNow”手机应用程序双渠道招募了1000对夫妇。样本主要来自三个医疗中心，参与者年龄集中在男性25-29岁（38.6%）和女性20-24岁（38.4%）。

基因组测序与质量控制：从所有2000名个体中成功提取DNA，测序分析总体失败率仅为1.9%。全外显子组和全基因组测序的平均覆盖深度分别为119.6×和35.2×，满足了高质量分析的要求。

基因组分析与报告：分析聚焦于一个包含782个基因的定制化面板。这些基因绝大多数（约99%）与常染色体隐性遗传病的关联有充分证据支持。变异报告标准严格，仅当双方在同一基因上均携带致病性或可能致病性变异时，该对夫妇才会被归类为“高风险”并获得报告。对于高风险夫妇，会转介进行遗传咨询，并告知其可获取政府资助的生殖干预措施（如“Al Amal”倡议提供的体外受精-胚胎植入前遗传学检测，即IVF-PGT-M）。

周转时间：通过流程优化（如转向全基因组测序、自动化变异优先排序和报告生成），平均周转时间从最初的18.9天缩短至11.9天（WGS）和14.6天（WES），89.8%的夫妇在14天内获得了结果。

高风险率与遗传学发现：在所有筛查夫妇中，共有79对（8%，95%置信区间：6.4–9.7）被识别为“高风险”夫妇，其比例显著高于澳大利亚Mackenzie's Mission研究（3.9%）。血红蛋白病（主要是α和β地中海贫血）是最常见的风险来源，占41%。其余59%的风险涉及33个其他基因相关的疾病。值得注意的是，14对夫妇（占高风险夫妇的18%）的风险源于根据迪拜本地临床基因组数据库额外添加的224个基因中的变异，凸显了本地数据对提高筛查敏感性的重要性。

研究发现，63.8%的高风险夫妇携带了完全相同的致病性变异，这很可能与近亲结婚或共同祖先有关。通过对部分夫妇的全基因组数据进行亲缘系数计算，估计约有28.0%的夫妇存在近亲或共享祖先关系，且携带相同变异的夫妇其中位亲缘系数显著高于携带不同变异的夫妇。

婚姻决定与观念：在79对高风险夫妇中，80%（63对）在考虑政府资助的生殖干预措施后决定继续婚姻，20%（16对）则选择取消婚姻。对高风险夫妇和核心医护人员的调查显示，项目获得了高度支持。88.7%的高风险夫妇赞同筛查对做出知情生育决策很重要，但同时也伴随着焦虑（56.6%）等复杂情绪。医护人员普遍认为项目很有价值，但也指出患者理解上的差距是主要挑战之一。

纯合性偶然发现：除了生殖益处，筛查还意外发现4名携带者（占高风险个体的2.5%）实际上是某些隐性致病基因的纯合子，意味着他们本人已患病但此前未获诊断，这展示了该筛查项目潜在的诊断价值。

归纳研究结论与讨论，本研究成功实施并评估了迪拜城市级婚前基因组筛查项目，证明了其在高近亲结婚率人群中是可行且具有高度临床效用的。关键结论包括：首先，筛查发现了8%的高风险夫妇，这一比例是澳大利亚类似研究的两倍，凸显了在目标人群中开展筛查的必要性与更高收益。其次，研究明确了当地人群的致病基因变异谱，其中血红蛋白病占主导，但超过一半的风险源于其他多种基因，强调了综合性筛查（而非仅针对少数常见病）和依据本地数据定制基因面板的重要性。再者，项目展示了良好的可操作性，通过流程优化实现了快速的报告周转时间，并整合了数字医疗平台，提升了可及性与效率。最后，对参与者观念的分析表明，尽管筛查引发了焦虑，但公众和医护人员均给予了高度支持，高风险夫妇大多在获得干预选择后仍决定结婚，这为项目的可持续性和社会接受度提供了积极信号。

这项研究的重要意义在于，它为在高近亲结婚率地区通过国家层面的公共卫生策略来降低隐性遗传病负担，提供了一个切实可行的蓝图。它不仅是技术可行性的证明，更涵盖了从招募、检测、报告、咨询到生殖干预支持的全流程实践，为其他类似地区提供了宝贵经验。同时，研究生成的大规模群体基因组数据，将有助于不断优化筛查内容，提高对当地人群遗传背景的认识。当然，研究也指出了当前存在的局限性，如基因面板和变异数据库的代表性偏向、复杂基因区域测序的技术挑战、缺乏全国性疾病登记系统以进行长期效果评估等。未来的工作需致力于动态更新筛查面板、整合长读长测序等更精准的技术、加强遗传咨询与公众教育，并建立闭环的监测与反馈机制。总而言之，这项研究标志着我们向通过前瞻性基因组筛查来主动减轻罕见病负担的目标迈出了关键一步，为构建更健康的后代和减轻社会医疗负担提供了强有力的科学与实践依据。