《Renal Failure》：Implementation quality as a modifiable determinant of filter lifespan in regional citrate anticoagulation: a real-world clustering-adjusted study
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摘要：连续性肾脏替代治疗（Continuous renal replacement therapy, CRRT）广泛应用于危重患者，但滤器凝血仍是一种常见并发症。区域性枸橼酸抗凝（regional citrate anticoagulation, RCA）被推
摘要：连续性肾脏替代治疗（Continuous renal replacement therapy, CRRT）广泛应用于危重患者，但滤器凝血仍是一种常见并发症。区域性枸橼酸抗凝（regional citrate anticoagulation, RCA）被推荐使用；然而，其在真实世界中的有效性可能依赖于实施质量。这项单中心回顾性队列研究分析了2025年9月1日至2025年11月30日期间的420次CRRT治疗。研究使用了包含患者水平随机截距的混合效应Cox模型和竞争风险分析。主要结局是滤器凝血。在校正分析中，与肝素相比，RCA与滤器凝血风险显著降低相关（肝素对比RCA的校正风险比（adjusted hazard ratio, aHR）：1.78，95%置信区间（confidence interval, CI）：1.14–2.77，p= 0.011）。甲磺酸萘莫司他（Nafamostat）与RCA相比无统计学显著差异（aHR：1.31，95% CI：0.78–2.19，p= 0.31）；然而，其较宽的CI反映了有限的样本量，不能推断为等效。在RCA组内，治疗开始后2小时内未及时进行滤器后离子钙（post-filter ionized calcium, iCa2+）监测与凝血风险增加独立相关（校正优势比（adjusted odds ratio, aOR）：2.18，95% CI：1.24–3.84，p= 0.007），并存在剂量反应关系（每延迟一小时，凝血优势增加15%，p= 0.02）。大出血不常见（总计2.1%）；代谢并发症（枸橼酸蓄积）发生在2.9%的RCA治疗中。在这项经过聚类校正的真实世界队列中，与肝素相比，RCA与改善的滤器生存期相关。实施保真度，特别是及时的滤器后iCa2+监测，似乎影响着RCA的有效性。
一、 研究背景、问题与目的
连续性肾脏替代治疗（CRRT）是重症监护治疗的重要组成部分，而体外循环的有效抗凝对于维持管路通畅和治疗效果至关重要。区域枸橼酸抗凝（RCA）因其局部抗凝效应、降低全身性抗凝和出血风险而被认为是首选策略。然而，RCA管理复杂，需要严密监测滤器后和全身离子钙（iCa2+）水平，以平衡疗效与枸橼酸蓄积风险。这种复杂性影响了其在临床实践中的一致性应用。全身性普通肝素（UFH）因熟悉度和成本低而仍被广泛使用，但存在出血和肝素诱导性血小板减少症（HIT）风险。甲磺酸萘莫司他（Nafamostat Mesilate）是一种短效、广谱丝氨酸蛋白酶抑制剂，出血风险较低，在某些亚洲国家使用，但比较性证据有限。
尽管随机试验的荟萃分析表明RCA在延长管路寿命方面优于肝素，但来自真实世界和非严格控制环境的数据有限，且涉及萘莫司他的直接比较研究也有限。更重要的是，大多数真实世界研究未能考虑同一患者内重复CRRT治疗引起的“聚类”效应，这可能违反统计独立性假设并高估效应估计的精确性。因此，本研究旨在利用考虑患者水平聚类和竞争风险的严格统计方法，在真实世界中全面比较RCA、肝素和萘莫司他对CRRT的有效性。研究人员假设，RCA的临床优越性依赖于严格的监测实践，并且若不考虑患者内相关性可能会高估治疗效果。
二、 主要研究方法概述
本研究为一项单中心回顾性队列研究，分析了一家大学附属重症监护室（ICU）在2025年9月1日至11月30日期间进行的所有CRRT治疗。共纳入420次CRRT治疗作为观察单位，这些治疗来自197名患者，其中RCA、肝素和萘莫司他分别为主要抗凝策略。研究的主要有效性结局是滤器寿命，定义为从CRRT开始到终止的总时长，其中滤器凝血为主要事件。为处理同一患者内多次治疗（聚类效应）和非凝血相关终止（竞争风险）对统计分析的干扰，研究人员采用了混合效应Cox比例风险模型（含患者水平随机截距）和Fine-Gray竞争风险亚分布风险模型。次要结局（如滤器凝血事件）则通过混合效应Logistic回归模型进行分析。此外，研究还对RCA组内“监测质量”（定义为治疗开始2小时内是否有滤器后iCa2+监测记录）与滤器凝血的关系进行了亚组分析，并调整了治疗参数。为验证结果的稳健性，研究还进行了包括仅分析患者首次治疗、使用聚类稳健标准误、排除短时治疗等在内的多项敏感性分析。
三、 研究主要结果
3.1. 基线特征
在420次CRRT治疗中，RCA最为常用（245次，58.3%），其次为肝素（98次，23.3%）和萘莫司他（77次，18.3%）。各组在年龄、性别、CRRT模式、血流速等方面大体平衡，但肝素组机械通气率（85.7% vs. RCA 68.2%）和使用的设备品牌分布存在显著差异，这些变量已在多变量模型中进行了校正。
3.2. 主要和次要有效性结局
滤器寿命分析显示，RCA组的中位滤器寿命（48.5小时）显著长于肝素组（35.2小时，p< 0.001）。萘莫司他组为45.1小时，与RCA无显著差异，但长于肝素。生存分析（Kaplan-Meier曲线）证实了这一趋势。滤器凝血发生率在RCA组最低（22.0%），显著低于肝素组（35.7%）；萘莫司他组居中（28.6%），与RCA无统计学差异。在混合效应Cox模型中，校正多种协变量和患者聚类后，与RCA相比，肝素与滤器凝血风险增加显著相关（aHR: 1.78, 95% CI: 1.14–2.77, p= 0.011）。萘莫司他与RCA相比无显著差异（aHR: 1.31, 95% CI: 0.78–2.19, p= 0.31），但置信区间较宽。竞争风险分析结果一致。多变量分析结果通过森林图直观展示。
3.3. RCA组内的过程质量和亚组分析
在245次RCA治疗中，仅58.4%在开始2小时内进行了滤器后iCa2+监测（“及时监测”）。及时监测组的滤器凝血发生率（16.1%）显著低于未及时监测组（30.4%，p= 0.008）。混合效应Logistic回归分析确认，未及时监测是滤器凝血的独立危险因素（aOR: 2.18, 95% CI: 1.24–3.84, p= 0.007）。当将首次监测时间作为连续变量分析时，每延迟1小时，滤器凝血的优势增加15%（aOR: 1.15, 95% CI: 1.02–1.30, p= 0.02），显示出剂量-反应关系。
3.4. 安全性结局
大出血事件总体罕见（2.1%），三组间无统计学显著差异。枸橼酸蓄积在RCA组发生率为2.9%，均通过剂量调整处理，无严重并发症。代谢性碱中毒（pH > 7.45）发生率为2.0%，均出现在有枸橼酸蓄积的患者中。
3.5. 敏感性分析
所有敏感性分析（如仅分析首次治疗、使用聚类稳健标准误、排除短时治疗等）均证实了主要结果的稳健性。
四、 讨论与结论
讨论总结：本研究的主要发现确认，在调整混杂因素、患者水平聚类和竞争风险后，RCA在延长滤器生存期、降低凝血风险方面仍显著优于肝素。萘莫司他未显示出与RCA的统计学差异，但置信区间宽，无法得出等效结论。研究最重要的发现之一是，RCA的有效性高度依赖于实施质量，特别是及时的滤器后iCa2+监测，其缺失可使凝血风险加倍，且存在剂量-反应关系，强调了“监测过程”本身的重要性。这揭示了RCA“理论优势”与“实际效益”间的差距，并指出实施保真度是影响其临床有效性的关键可修正因素。值得注意的是，RCA的优越性可能部分归因于“Fresenius效应”——研究中RCA主要用于具有自动化“Ci-Ca”协议的Fresenius设备，其安全特性可能降低了人为错误风险，这意味着在使用非集成系统的中心可能需要更严格的监测才能达到同等效果。安全性方面，各组大出血发生率低且无差异，但研究效力不足以得出安全性等效的结论。研究的主要优势在于采用了处理聚类和竞争风险的先进统计方法，但作为回顾性单中心研究，存在无法测量的残留混杂（如疾病严重程度）、萘莫司他样本量有限、安全比较效力不足、以及“机器自动化”与“过程质量”的混淆等局限性。
结论翻译：在这项经过聚类校正、考虑竞争风险的真实世界分析中，与肝素相比，区域性枸橼酸抗凝（RCA）与滤器凝血减少相关，而甲磺酸萘莫司他（Nafamostat）与RCA相比无统计学显著差异。RCA的有效性取决于及时的生化监测，这突显了实施保真度在CRRT抗凝管理中的重要性。这些发现表明，改善CRRT结局的努力重点应从争论“使用哪种抗凝剂”转向“如何优化所选策略的实施”，这可以通过将药理学知识与实施科学及质量改进方法相结合来实现。
