PHC2促进肝细胞癌的进展，并作为一种强有力的预后生物标志物：一项涵盖多种癌症类型的多组学及临床验证研究

《Cellular Signalling》：PHC2 promotes hepatocellular carcinoma progression and serves as a robust prognostic biomarker: A pancancer multiomics and clinical validation study

肝癌中PHC2的表达调控、预后价值及其促癌机制研究。通过多组学分析发现PHC2在肝癌中显著高表达，与肿瘤微环境及不良预后相关，敲低PHC2抑制肝癌细胞增殖迁移，过表达则促进肿瘤生长及免疫微环境重塑，揭示其作为新型致癌驱动因子和预后标志物的双重作用。

　　

王强|叶云涛|秦舒|罗明|杨瑾|张梦宇

中国四川省泸州市西南医科大学附属医院肝胆外科

摘要

目的

Polyhomeotic同源物2（PHC2）是Polycomb抑制复合体1（PRC1）的关键组成部分，但其在肝细胞癌（HCC）中的临床意义和生物学功能仍不明确。本研究旨在阐明PHC2在HCC进展中的表达模式、预后价值及其致癌作用。

方法

通过分析多组学数据集（如TCGA、GTEx和scRNA-seq）来评估PHC2的表达及其与肿瘤微环境的相关性。使用包含94个HCC患者样本的组织微阵列（TMA）通过免疫组化进行临床验证。通过体外实验（如细胞集落形成、伤口愈合和Transwell实验）以及体内皮下异种移植模型来研究PHC2的生物学功能。

结果

全癌症分析显示，PHC2在HCC中显著上调，并与多种恶性肿瘤（包括低级别脑胶质瘤和肾上腺皮质癌）的不良预后相关。生物信息学分析提示PHC2可能与巨噬细胞浸润存在潜在关联。在临床TMA队列中，PHC2蛋白表达升高与晚期病理阶段显著相关，并被确定为不良总生存的强大独立风险因素。功能上，PHC2敲低显著抑制了HCC细胞的增殖、迁移和侵袭。相反，PHC2过表达加速了体内肿瘤生长，同时伴随增殖标志物Ki-67和PCNA的上调。

结论

我们的研究确定PHC2是一种新的致癌驱动因子，有助于HCC的进展，并可作为强有力的独立预后生物标志物。这些发现强调了PHC2作为有前景的治疗靶点，需要进一步研究其在肿瘤生长和微环境重塑中的双重作用。

引言

肝细胞癌（HCC）约占原发性肝脏恶性肿瘤的80%，是全球第六大常见癌症，也是导致全球癌症死亡的主要原因之一[1]。尽管利用超声和血清甲胎蛋白监测的筛查项目取得了进展，但大约70%的HCC患者在疾病中期或晚期才被诊断出来，此时手术切除、肝脏移植或射频消融等根治性干预措施已不再可行[2]。因此，识别新的生物标志物和治疗靶点对于改善HCC的临床管理至关重要。

越来越多的证据表明，肿瘤微环境（TME），特别是免疫细胞浸润，在调节HCC进展和治疗抵抗中起着关键作用[3]。在这种背景下，整合多组学方法揭示了表观遗传调节因子（如组蛋白去乙酰化酶）[4]和免疫调节分子（如程序性细胞死亡配体1）[6]中的潜在治疗脆弱性。这突显了针对表观遗传机制与免疫TME之间相互作用作为HCC研究的关键前沿的潜力。

Polycomb组（PcG）蛋白是一类进化上保守的染色质修饰因子，是关键的表观遗传调节因子，可转录沉默目标基因[7]。它们主要形成两个复合体，即Polycomb抑制复合体1（PRC1）和PRC2，它们的酶学性质相似，但功能上均参与基因沉默[8]。PRC1参与维持细胞身份和调节关键生物过程，其失调会促进肿瘤发生[9][10]。在PRC1的核心成分中，Polyhomeotic同源物2（PHC2）因其在PRAD和GBMLGG等癌症中的肿瘤进展作用而受到特别关注[11][12]，最近还发现了其潜在的免疫调节功能[8]。

越来越多的证据表明，PHC2可能在免疫调节中发挥独特作用。例如，PHC2直接与VCAM1基因位点相互作用，通过转录抑制来缓解全身免疫功能障碍[13]。此外，最近的一项研究显示PHC2与伴有代谢综合征的骨关节炎患者的免疫失衡之间存在密切关联[14]。这些发现共同将PHC2定位为连接表观遗传调控与免疫稳态的独特分子桥梁，然而对其在癌症中的免疫学作用的全面理解仍不清楚。

尽管上述数据为PHC2通过免疫调节影响多种癌症类型提供了理论支持，但系统评估PHC2作用的全癌症研究（尤其是在HCC中）仍然缺乏。仅关注单一癌症类型的研究可能会因为缺乏全局视角而忽略特定靶基因的机制重要性。因此，在本研究中，我们采用整合多组学方法对PHC2进行了全癌症分析，并重点研究了其在HCC中的作用，以明确其与免疫抑制性肿瘤微环境的关联及其在驱动恶性表型中的功能作用。

数据获取和差异表达分析

为了全面评估PHC2的表达模式，我们从癌症基因组图谱（TCGA）和基因型-组织表达（GTEx）项目中通过UCSC Xena浏览器和SangerBox平台获取了33种癌症类型的RNA测序（RNA-seq）数据及其相应的临床信息[15]。原始计数数据被标准化为每百万转录本（TPM），并进行了log2(TPM?+?1)转换。使用

不同癌症和HCC中的PHC2表达

使用TCGA和GTEx数据库的整合转录组数据对不同癌症和正常组织中的PHC2 mRNA表达进行了比较分析（图1A）。结果显示，PHC2在CESC、KIRP、PRAD、UCEC、LUSC、PCPG和KICH中的表达显著下调。相反，在GBM、GBMLGG、LGG、COAD、COADREAD、STES、STAD、HNSC和HCC（图1B）以及CHOL中观察到PHC2表达水平升高。UALCAN分析显示，BRCA中的PHC2蛋白表达较高，

讨论

PHC2几乎在所有组织中均有表达，在器官发生[36]、细胞衰老[37]和表观遗传调控[8]中发挥作用。新兴证据表明，这种蛋白质是一种特定情境下的肿瘤发生表型调节因子，对PRCA和GBMLGG等癌症的致癌进展具有功能意义[11][12]。基于先前的证据，我们首次对多种癌症中的PHC2进行了全面的多组学研究

结论

总之，本研究提供了全面证据，证明PHC2是HCC中的新致癌驱动因子和强有力的独立预后生物标志物。通过大规模TMA和多组学分析，我们确认PHC2表达升高与晚期临床病理特征和不良生存结果相关。从机制上看，PHC2通过促进细胞增殖和侵袭来促进HCC的肿瘤发生，这一点通过体外功能实验和体内实验得到了验证

注释

缩写：文中提到的癌症缩写及其全称以及基因的全称见补充表S1

CRediT作者贡献声明

王强：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原始草稿，软件使用，方法学，资金获取，正式分析，数据管理，概念构思。叶云涛：撰写 – 原始草稿，方法学，研究设计，正式分析，数据管理。秦舒：监督，方法学，概念构思。罗明：监督，方法学，概念构思。杨瑾：数据可视化，验证，监督，概念构思。张梦宇：数据可视化，验证，监督，

人类受试者

从上海Outdo Biotech有限公司（中国上海）购买了包含94例肝细胞癌（HCC）和86例匹配的邻近非肿瘤组织的TMA。具体来说，该队列包括86对HCC和邻近非肿瘤组织，以及8例未配对的HCC组织。组织样本的收集和TMA的构建是在上海Outdo Biotech有限公司伦理委员会（YB M-05-02）的批准下进行的。

资助

本研究得到了西南医科大学附属医院博士启动基金（资助编号：24086）、西南医科大学应用基础研究计划（资助编号：2024ZKY064）、西南医科大学临床医学专项（资助编号：2025LCYXZX45）以及泸州市人民政府与西南医科大学的科技战略合作计划（资助编号：2025LZXNYDJC51）的支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。