阿卡波糖-瓜胶固体分散体制剂的制备、表征以及在糖尿病大鼠中的临床前评估

《International Journal of Biological Macromolecules》：Preparation, characterization, and pre-clinical evaluation of acarbose-guar gum solid dispersions in diabetic rats

阿卡波糖- Guar gum 固态分散体系（AGSDs）通过喷雾干燥技术制备，显著提高药物包封效率（84.24±0.48%）和溶出控制（86.19±1.66% over 24h），抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶活性（IC50分别为6.97±0.21 μg/mL和12.86±0.18 μg/mL），同时改善胃肠道耐受性（腹泻评分1）。动物实验证实AGSD-3能降低高脂饮食加链脲佐菌糖尿病大鼠模型血糖（p<0.001）、体重及氧化应激（p<0.001），恢复胰腺重量和病理结构。该研究首次系统验证Guar gum固态分散体在糖尿病管理中的多效协同作用。

　　

Sourbh Suren Garg | Ankit Saneja | Jeena Gupta

生物化学系，生物工程与生物科学学院，洛维专业大学，旁遮普邦，144411，印度

摘要

阿卡波糖（Acarbose）是一种临床批准的2型糖尿病α-葡萄糖苷酶抑制剂，但由于胃肠道副作用，其疗效有限，这凸显了需要开发能够调节药物释放并提高耐受性的给药系统。本研究旨在制备并表征阿卡波糖-瓜尔胶固体分散体（Acarbose-Guar Gum Solid Dispersions，AGSDs），并评估其理化性质、体外（in vitro）和体内（in vivo）性能。固态表征显示该分散体为非晶态分子分散体，颗粒呈球形，并存在药物与聚合物之间的相互作用。在所制备的固体分散体中，AGSD-3表现出最高的药物包封效率（84.24 ± 0.48%）和良好的控释效果（24小时内溶解度为86.19 ± 1.66%），优于游离阿卡波糖。该分散体对α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的抑制作用强，IC50值分别为6.97 ± 0.21 μg/mL和12.86 ± 0.18 μg/mL，同时具有优异的细胞相容性和血液相容性。在高脂饮食（HFD）诱导的链脲佐菌素（STZ）糖尿病大鼠模型中，50 mg/kg剂量的AGSD-3显著降低了体重和血糖水平（p < 0.001），且胃肠道副作用（如腹泻）仅持续一天（评分1），表明其耐受性优于单独使用阿卡波糖。治疗还恢复了胰腺重量（p < 0.001）和胰腺组织结构，并减轻了氧化应激和炎症（p < 0.001），显示出对糖尿病引起的组织损伤的保护作用。总体而言，这些结果表明基于瓜尔胶的固体分散体是一种增强阿卡波糖治疗疗效和耐受性的有效策略。

引言

人体需要充足的营养素来调节新陈代谢，但当身体无法正常处理这些营养素时，就会引发多种代谢紊乱。其中，2型糖尿病最为常见，通常由胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷或两者兼有引起[1]。2型糖尿病会导致多种系统并发症，如神经病变、心脏疾病和氧化应激增加，从而严重影响患者的生活质量，并给全球医疗体系带来巨大负担[2]。 通过抑制肠道中的α-葡萄糖苷酶来控制餐后血糖是管理糖尿病的关键策略之一[3]。阿卡波糖是一种复杂的寡糖，广泛用于控制餐后高血糖。它主要作为竞争性抑制剂，抑制肠道刷状缘上的α-葡萄糖苷酶，从而减缓饮食中复杂碳水化合物分解为单糖的过程，延缓葡萄糖的吸收。因此，阿卡波糖有助于降低餐后血糖水平，成为2型糖尿病的有效治疗选择[3][4]。 尽管阿卡波糖已被证明是一种有效的抗糖尿病药物，但由于一些限制和副作用，其临床应用受到限制。这些限制包括在消化道中的吸收不良、半衰期短以及口服生物利用度低。为了有效控制血糖，通常需要每天多次给药（每次约25–100 mg）。高剂量使用常导致胃肠道副作用（如胀气和腹泻），影响其耐受性和安全性[5][6]。因此，亟需寻找一种替代的给药系统，既能减少传统阿卡波糖疗法的副作用，又能增强其药理效果。 近年来，药物研发研究越来越注重通过先进的给药系统来提升药物疗效，喷雾干燥聚合物固体分散体（spray-dried polymeric solid dispersions）被认为是一种有前景的方法[7]。喷雾干燥法常用于改善水溶性差、口服生物利用度低的药物的药理效果。该方法可将药物从结晶态转化为非晶态，并确保其在聚合物基质中的均匀分布，从而提高溶解速率、溶解度和口服生物利用度[8]。 2型糖尿病与氧化还原失衡、慢性炎症和血糖指数紊乱密切相关，这些因素会显著促进β细胞功能障碍和周围组织损伤[9]。持续的高血糖会促进活性氧的过度生成，导致脂质过氧化和内源性抗氧化防御机制受损，而促炎介质会进一步加剧胰岛素抵抗[10]。因此，能够调节碳水化合物消化、减轻氧化应激和控制炎症反应的治疗策略在糖尿病管理中至关重要。瓜尔胶是一种从Cyamopsis tetragonoloba种子胚乳中提取的天然多糖，富含羟基，具有潜在的抗氧化特性。此外，它通过增加胃肠道黏度来减缓葡萄糖吸收，从而帮助控制餐后血糖水平[11][12]。因此，结合使用阿卡波糖和瓜尔胶可能带来多种益处，如增强药物递送和生物利用度，改善氧化还原平衡、炎症状态和胃肠道耐受性。 本研究旨在制备并分析阿卡波糖和瓜尔胶喷雾干燥固体分散体的潜力，以改善药物释放、碳水化合物消化和整体治疗效果。同时探讨这些固体分散体是否能够提高胃肠道稳定性，并提供额外的抗氧化和抗炎作用。进一步根据其理化性质、体外释放特性、酶抑制能力、细胞相容性、血液相容性以及减轻腹泻的效果对其进行了评估。在HFD诱导的糖尿病大鼠模型中，通过调节氧化应激、炎症和组织病理变化，评估了其抗糖尿病疗效和胰腺保护作用。值得注意的是，这是首次研究阿卡波糖-瓜尔胶喷雾干燥固体分散体在控制释放、改善胃肠道稳定性、抗氧化和抗炎效果以及体内抗糖尿病疗效方面的综合效果，体现了其创新性和转化潜力。

材料与方法

除非另有说明，所有化学品均从Hi-Media购买。本研究中使用的瓜尔胶为分析级（SRL，孟买，印度；CAS编号9000-30-0），属于半乳甘露聚糖类多糖，由β-1,4连接的甘露糖主链和1,6连接的半乳糖侧链组成，甘露糖与半乳糖的比例约为2:1。其分子量约为250 kDa（未指明具体类型），纯度为95%（根据制造商提供的数据）。

表面电子形态

所有测试样品的表面形态均通过扫描电子显微镜（SEM，图1a）进行分析。纯阿卡波糖颗粒表面光滑、致密、半结晶，边缘清晰，符合其结晶特性（图1a（1））。瓜尔胶颗粒表面不规则、粗糙且多孔，具有多糖纤维的特征（图1a（2））。在喷雾干燥固体分散体（AGSD-1、AGSD-2、AGSD-3）中，主要观察到球形颗粒，这表明颗粒形成了良好的分散结构。

结论

本研究表明，基于瓜尔胶的固体分散体是提升阿卡波糖治疗效果的有效策略。优化后的AGSD-3分散体表现出更好的药物递送特性和更强的抗糖尿病效果，显示出作为有效给药平台的潜力。这些发现表明，此类聚合物基系统可能提高传统糖尿病疗法的临床应用效果。未来研究应进一步探讨...

CRediT作者贡献声明

Sourbh Suren Garg：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、软件应用、方法设计、实验设计、数据整理、概念构思。 Ankit Saneja：撰写 – 审稿与编辑、项目监督、方法设计、概念构思。 Jeena Gupta：撰写 – 审稿与编辑、项目监督、资源调配、方法设计、概念构思。

利益冲突声明

我们声明本研究中不存在利益冲突。此外，本研究未接受任何可能影响结果的财务支持。

致谢

作者感谢洛维专业大学（Lovely Professional University）研发部门以及帕兰普尔（Palampur）的CSIR-IHBT机构为本研究提供基础设施和支持。特别感谢CSIR-IHBT前主任Sanjay Kumar博士（2022年任职）在促进合作和提供实验室设施方面的帮助。同时，作者也衷心感谢Bayer Zydus Pharma Pvt. Ltd.的Pravin Manjrekar博士的支持。