《TRAC-TRENDS IN ANALYTICAL CHEMISTRY》：Advances in Metallomics for Pancreatic Cancer: Analytical Strategies for Biomarker Discovery
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本文深入探讨了金属组学在胰腺癌早期诊断中的前沿应用，系统评述了以电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）为代表的分析技术如何揭示胰腺癌中铜（Cu）、铁（Fe）、锌（Zn）等必需微量元素和硒（Se）、锰（Mn）等金属的稳态失调。文章不仅梳理了金属失调与肿瘤微环境、KRAS突变、免疫逃逸等关键生物学过程的关联，还强调了整合金属组学与蛋白质组学、代谢组学等多组学策略，对于开发高灵敏度、非侵入性生物标志物面板以改善胰腺癌不良预后的巨大潜力，为转化医学研究提供了清晰的技术路线图。
胰腺癌，特别是胰腺导管腺癌（PDAC），是全球最致命的恶性肿瘤之一。其发病隐匿，诊断时多为晚期，传统影像学或活检手段侵入性强且对早期病变不敏感，导致患者五年生存率极低。因此，开发非侵入性、高灵敏度的早期检测方法迫在眉睫。金属组学，即对生物体系中金属及金属相关生物分子的系统分析，为此提供了新视角。研究表明，癌症中存在多种必需微量元素（如Cu、Zn、Fe、Se、Mn）的可重复性扰动，这些变化反映了肿瘤代谢、氧化还原调控及肿瘤-微环境相互作用的改变。
元素扰动在癌症中的作用
癌症中的元素失调往往是多种必需金属的协同紊乱。铜、铁、锌、锰、硒、钼等元素通过共享的氧化应激调节、抗氧化防御、炎症和线粒体功能角色相互关联。例如，铜和铁等氧化还原活性金属可促进活性氧（ROS）生成，而锌、硒和锰则通过金属依赖性酶（如Cu/Zn和Mn超氧化物歧化酶、硒蛋白）增强抗氧化能力。因此，癌症相关的金属稳态失衡是一种系统水平的元素稳态破坏，这为多元素联合分析用于生物标志物开发提供了生物学依据。
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铜的复杂角色：铜的稳态失调在癌症中发挥双重作用。一方面，它可以通过铜依赖过程（cuproplasia）促进肿瘤生长、转移、血管生成和免疫逃逸。例如，瘤内铜水平可调节癌细胞中PD-L1的表达，而用螯合剂降低铜水平可增强抗肿瘤免疫反应。另一方面，过量的铜也可引发铜死亡（cuproptosis），导致细胞死亡。在PDAC中，患者血清和肿瘤组织中的铜水平升高，且铜代谢与致癌KRAS信号通路密切相关，使其成为潜在的治疗靶点。
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铁与铁死亡：铁对癌细胞增殖不可或缺，但过量也会通过促进ROS生成驱动肿瘤进展或引发铁死亡（一种铁依赖性的细胞死亡形式）。在PDAC中，铁代谢改变和铁储存增加常见，而贫血和缺铁也是PDAC患者的常见并发症。铁死亡在KRAS驱动的胰腺肿瘤发生中扮演着或促癌或抑癌的双重角色，这使其成为潜在的治疗干预方向。
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锌的丢失：锌是众多酶和转录因子的必需辅因子。在PDAC早期病变（胰腺上皮内瘤变，PanIN）和恶性细胞中，锌水平会早期下降，部分原因是锌转运蛋白ZIP3的下调，这有助于新生癌细胞逃避锌的细胞毒性作用。锌的丢失是PDAC发生过程中的一个特征性事件。
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锰、硒与钼的失衡：锰是锰超氧化物歧化酶（MnSOD）的关键组分。PDAC肿瘤组织中的锰水平较癌旁组织降低，而较高的血清锰水平与患者较差的总生存期相关。硒主要通过硒蛋白发挥抗氧化等功能，其在PDAC患者中的水平通常降低，且较高水平与改善的生存结局相关。钼的水平在PDAC中也发生改变，其具体角色尚在探索中。
金属组学在PDAC研究中的应用与发现
金属稳态失调与PDAC的关联已得到数十年研究的支持。早期的研究表明，PDAC患者血清中铜/锌比值显著升高。随后的流行病学研究进一步证实，血液中镉（Cd）、铬（Cr）和铜水平升高，铜/锌比值增大，而肿瘤组织中铜、硒、铁、锌浓度高于癌旁正常胰腺组织。
更近期的研究利用电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）等技术，系统描绘了PDAC在全身和肿瘤水平的金属稳态图谱。例如，一项研究发现PDAC患者血清中镁（Mg）、钾（K）、钙（Ca）、铁、锌、硒、砷（As）、汞（Hg）水平降低，而钼（Mo）水平升高；在肿瘤组织中，锌、锰、钼减少，而钙、硒增加。多种血清金属水平（低钙、铁、硒；高锰）与患者不良预后相关。
这些发现凸显了金属组学作为蛋白质组学、代谢组学等分子组学技术补充策略的潜力。金属分析物具有物理化学稳定性，且采用如趾甲等长期基质可反映累积暴露和系统金属稳态，受短期生理波动影响较小。然而，要充分发挥其潜力，需要将金属组学数据与分子组学及临床信息进行整合分析。目前，在PDAC领域此类整合研究仍很有限，但已有研究通过结合血清和尿液金属组学谱与血液炎症标志物，揭示了元素调控与系统炎症之间的生化联系，展现了整合分析的诊断和预后潜力。
赋能PDAC金属组学的元素分析技术
电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）是痕量元素分析的核心技术。其高温等离子体提供高效、物种无关的电离，支持痕量水平的多元素检测，稳定性优于易受离子抑制影响的分子质谱工作流程。现代ICP-MS仪配备了碰撞/反应池（CRC）等技术，以减轻复杂生物基质中多原子离子的干扰。
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单四极杆ICP-MS (ICP-QMS)：广泛用于PDAC生物标志物发现，可对血清、全血、尿液、组织等多种基质进行多元素定量，具有成本效益和鲁棒性。但当分析如铁、硒、锌等易受干扰的元素时，其单位质量分辨率的限制可能导致准确性下降。
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串联ICP-MS (ICP-MS/MS)：通过引入第二个四极杆质量过滤器，能够在反应池中进行受控的离子-分子化学反应，选择性去除干扰，显著提高对复杂基质中目标元素（如硒、砷、硫、磷）检测的选择性和灵敏度，特别适合临床生物标志物验证和干扰严重的元素分析。
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扇形磁场与多接收器ICP-MS (MC-SF-ICP-MS)：提供极高的质量分辨率和同位素测量精度，适用于检测与疾病相关的细微同位素分馏。例如，在乳腺癌和甲状腺癌中已观察到疾病相关的δ65Cu变化。虽然这不是一种多元素技术，但在研究PDAC中金属代谢通量或探索金属同位素特征作为诊断工具方面具有潜力。
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飞行时间ICP-MS (ICP-TOF-MS)：能够准同时采集全元素质谱，特别适用于需要快速、无偏谱采集的应用，如利用激光剥蚀（LA）进行组织显微成像，以研究PDAC肿瘤的异质性和微环境中金属的空间分布。
结论与展望
金属组学为PDAC的早期检测和机制研究提供了强大而独特的工具。通过高灵敏度分析技术揭示的微量元素稳态失调，与PDAC的关键生物学特征密切相关。未来的发展在于进一步标准化分析方法，扩大临床队列验证，并深度整合金属组学与蛋白质组、代谢组、基因组等多维度数据。这种多组学整合策略有望发现更稳健、更特异的生物标志物组合，并深入阐明金属在PDAC发生发展中的调控网络，最终推动针对金属代谢环节的新型诊疗策略的临床转化，改善这种顽固性疾病的治疗结局。
