编辑推荐：
本综述系统阐述了淋巴水肿的病理机制与最新治疗进展。淋巴水肿是由淋巴引流障碍引起的慢性进行性疾病，可分为原发性（多与基因突变相关，如VEGFR3、FOXC2缺陷）和继发性（常因手术、感染、肥胖等导致）。其核心机制涉及淋巴管内皮细胞(LEC)连接破坏、VEGF-C-VEGFR3信号介导的淋巴管生成异常、以及以CD4+T细胞为主导的慢性炎症与纤维化。当前治疗以保守疗法（如综合消肿疗法CDT）为基础，手术（如淋巴管静脉吻合术LVA、血管化淋巴结移植VLNT）适用于特定患者，而促淋巴管生成药物（如VEGF-C、他克莫司）及细胞疗法等新兴策略仍在研究阶段。综述强调了从病理机制到临床干预的转化研究潜力与当前局限。
淋巴系统网络与功能
淋巴系统由淋巴管、淋巴器官和组织构成，协同工作以吸收和运输组织液，维持体液平衡、脂质吸收和免疫细胞运输。淋巴毛细血管由单层橡树叶状内皮细胞组成，细胞间存在不连续的纽扣样连接，赋予其高渗透性。吸收的淋巴液流向集合淋巴管，后者具有连续的拉链样连接和淋巴肌细胞，为淋巴液的推进提供了结构基础。淋巴液最终经胸导管回流入锁骨下静脉，完成循环。
淋巴水肿的病理生理学
原发性淋巴水肿
原发性淋巴水肿多与基因突变损伤相关。Milroy病是一种常染色体遗传性淋巴水肿，由血管内皮生长因子受体3(VEGFR3)基因突变引起。突变导致VEGFR3失去酪氨酸激酶活性，无法与内皮细胞表面配体结合，抑制淋巴管内皮细胞(LEC)的增殖、分化和迁移，最终引发淋巴功能障碍和回流受阻。淋巴水肿-双行睫(LD)综合征是另一种常染色体显性遗传病，与叉头框蛋白C2(FOXC2)基因的显性突变有关。FOXC2主要控制LEC的机械反应，其缺失会破坏淋巴细胞间连接的完整性，导致内皮通透性增加、淋巴液泄漏和水肿。此外，SOX18、GATA2、HGF、KIF11、PTPN11、KRAS、SOS1、RAF1、NEMO、RASA1、HRAS、ARAP3、RORC、SEMA3A等基因突变也被报道可导致淋巴水肿。
继发性淋巴水肿
继发性淋巴水肿更为常见，可由手术创伤、反复感染、肥胖、寄生虫、恶性肿瘤和治疗干预引起的淋巴损伤等多种因素引发。淋巴功能障碍包括淋巴管扩张、平滑肌缺失和瓣膜损伤。间质液积聚是早期后果，并促进随后的炎症、纤维化和脂肪沉积。
CD4+T细胞直接或间接介导了上述病理后果。在淋巴水肿小鼠模型中，与野生型小鼠相比，裸鼠和CD4基因敲除(CD4KO)小鼠表现出组织纤维化减少、淋巴功能显著改善和尾部水肿减轻。对配对正常和淋巴水肿皮肤活检的T细胞受体(TCR)测序发现，水肿组织中CD4+T细胞克隆性增加。除CD4+T细胞外，中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞也参与淋巴水肿进程。在癌症相关淋巴水肿的单细胞转录组分析中，发现了LYVE1+抗炎巨噬细胞的耗竭和促炎TREM1+巨噬细胞的富集。药理性阻断Trem1可减轻小鼠尾部模型的水肿和纤维化。
在基质重塑方面，单细胞RNA测序发现癌症相关淋巴水肿患者的皮下脂肪组织中，与脂肪纤维化相关的PRG4+/CLEC3B+脂肪源性基质细胞亚群扩增。CLEC3B在患者来源的基质细胞中上调，其敲低可减弱细胞外基质程序并减少纤维化读数，同时降低SMAD2/3信号。在乳腺癌相关淋巴水肿中，TGF-β1及其下游通路在病变组织中被激活，TGF-β1中和可减少细胞外基质沉积和免疫细胞浸润。
脂肪沉积是慢性淋巴水肿的一个特征性表现。研究发现淋巴管和脂肪组织之间存在双向交互作用。淋巴管损伤导致皮下脂肪组织沉积，最终可能导致肥胖。Prospero同源框蛋白1(Prox-1)参与淋巴内皮表型的诱导和淋巴管形成。胚胎期Prox-1基因敲除小鼠会出现淋巴管发育不良和水肿。另一方面，极度肥胖可能损伤淋巴管，导致下肢淋巴水肿。在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，观察到淋巴运输受损。此外，术后淋巴水肿也与肥胖相关。
淋巴管内皮细胞(LEC)在淋巴水肿中的功能障碍
LEC连接分子在淋巴水肿中的作用
在集合淋巴管中，LEC形成连续的拉链样连接，确保淋巴液定向流动并限制与周围组织的液体交换。细胞间接触由紧密连接和粘附连接分子形成，包括血管内皮钙粘蛋白(VE-cadherin)、闭合蛋白(occludin)、claudin-5、闭锁小带蛋白-1(ZO-1)、连接粘附分子-A(JAM-A)和内皮细胞选择性粘附分子(ESAM)。机械信号如流体剪切应力可通过PECAM、VE-cadherin以及VEGFR2/VEGFR3感知，并激活PI3K/Akt信号来调节细胞骨架组织和内皮屏障功能。在淋巴水肿中，渗漏的淋巴管与连接蛋白（特别是VE-cadherin和claudin-5）的表达不连续相关，并常伴有淋巴瓣膜功能障碍。
柯萨奇病毒和腺病毒受体(CAR)是紧密连接分子之一。近期研究表明，CAR缺陷小鼠胚胎的淋巴内皮细胞存在紧密连接不完整。siRNA介导的CAR表达敲低导致培养的LEC细胞间粘附减少。CAR的下调可能影响LEC间的细胞连接，导致淋巴功能异常、通透性增加和组织液积聚，最终导致淋巴水肿。
淋巴管生成与淋巴水肿
淋巴管生成是指从已有淋巴管形成新的淋巴管，包括LEC的增殖、迁移和管腔形成。生理上，淋巴管生成主要发生在胚胎发育和伤口愈合过程中。病理情况下，淋巴管生成受损会进一步抑制LEC的增殖、迁移和分化，加剧持续性液体积聚，导致淋巴水肿。淋巴管生长因子和受体的发现揭示了淋巴管生成的调控机制。
VEGFR3主要在LEC中表达。配体VEGFC特异性结合VEGFR3并激活下游信号通路，促进磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt和MAPK的磷酸化，从而诱导LEC增殖、迁移和存活，促进淋巴管生成。β1整合素也与VEGFR3相互作用以增强VEGFR3信号，机械性地诱导LEC增殖并促进淋巴管生成。
VEGFR3酪氨酸激酶失活是大多数遗传性淋巴水肿的原因。最近发现VEGFR3基因突变也可导致Hennekam综合征。此外，Hennekam综合征还与胶原和钙结合EGF域1(CCBE1)以及ADAM金属肽酶与血小板反应蛋白1型基序3(ADAMTS3)的突变有关。突变的CCBE1和ADAMTS3可能促进VEGFC的蛋白水解，并干扰淋巴管生成的VEGFR3信号通路。
炎症介质是继发性淋巴水肿的重要组成部分。虽然炎症通常与血管和淋巴管通透性增加相关，但特定的炎症信号可以以剂量依赖性方式调节淋巴管生成。LTB4是一种炎症脂质介质。高浓度(200-400 nM)的LTB4抑制VEGFR3磷酸化和淋巴管生成，加剧淋巴水肿，而较低浓度(1-10 nM)的LTB4则具有促淋巴管生成作用。
IL-8也能通过促进LEC的增殖、迁移和存活来促进淋巴管生成，最终改善淋巴水肿。此外，1型细胞因子，包括白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素12(IL-12)、白细胞介素18(IL-18)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)，可能促进淋巴管生成并减轻淋巴水肿。
其他淋巴管生成的信号因子，如成纤维细胞生长因子2(FGF2)、FGFR1、鞘氨醇-1-磷酸(S1P)、S1P受体I(S1PRI)、骨形态发生蛋白9(BMP9)和激活素受体样激酶1(ALK1)，也通过调节淋巴管生成来影响淋巴水肿的发展。
淋巴水肿的治疗
由于淋巴水肿影响患者生活质量和心理健康，早期预防和治疗尤为重要。目前的管理包括保守治疗、选择性手术干预和新兴的研究性方法。
非手术治疗
在保守治疗中，淋巴引流和按摩可能缓解症状。综合消肿疗法(CDT)是淋巴水肿物理治疗的主要方法。CDT是由淋巴学家和物理治疗师共同制定的两阶段治疗方案。第一阶段主要包括皮肤护理、手法淋巴引流(MLD)、使用多层加压绷带和运动。第二阶段主要是维持阶段，包括皮肤护理、自我手法淋巴引流、使用压力袜和运动。其他物理治疗，包括淋巴引流、按摩、减肥和运动，也能缓解水肿症状。
药物治疗是淋巴水肿的另一治疗方法。研究显示，局部使用他克莫司可减少组织纤维化，减少CD4+细胞浸润，增加淋巴回流和淋巴功能。此外，局部给予淋巴水肿模型动物高生理剂量的血管内皮生长因子-C(VEGF-C)可显著增加淋巴管生成并减轻肿胀。基于VEGF-C的疗法也在临床研究中进行了评估。Lymfactin?是一种编码人VEGF-C的腺病毒载体，已与血管化淋巴结移植联合用于乳腺癌相关淋巴水肿。长期随访未报告严重不良事件，并改善了生活质量评分。
血管调节肽Apelin(APLN)作为VEGF-C疗法的辅助手段进行了评估。机制上，APLN促进CCBE1依赖的VEGF-C成熟，并激活AKT/ERK和eNOS信号，增强淋巴管内皮迁移和集合淋巴管泵功能。在继发性淋巴水肿小鼠模型中，APLN-VEGF-C mRNA的递送减少了肢体肿胀并改善了真皮反流。
手术治疗
对于经过优化保守治疗后症状仍持续的患者，可考虑手术治疗。目前的术式大致可分为生理性重建手术、减容手术和预防性显微外科手术。
生理性手术，主要是淋巴管静脉吻合术(LVA)和血管化淋巴结移植(VLNT)，旨在恢复或增强淋巴引流，通常更适用于具有残余功能淋巴管或疾病可能可逆的患者。吲哚菁绿淋巴造影常用于手术规划。在早期乳腺癌相关淋巴水肿中，LVA在6个月时改善了患者报告的生理和心理功能，尽管当时肢体体积减少不显著。这种阶段的依赖性在临床上很重要，因为具有残余功能淋巴管和较轻纤维脂肪重塑的患者更可能从生理性重建中获益，而广泛的纤维化可能限制晚期疾病的获益。
除了临床改善，机制研究表明LVA可减少局部炎症和纤维化，降低CD4+细胞浸润、I型胶原沉积和TGF-β1表达，术后免疫谱分析也显示炎症信号减少和T细胞受体多样性增加。
当原生淋巴通道严重受损时，VLNT代表一种替代的生理性策略。荟萃分析证据表明其在肢体体积、生活质量和感染负担方面有所改善，尽管现有研究仍存在异质性且大多为非随机性。实验和转化观察进一步表明，淋巴结移植可能发挥抗炎和促淋巴管生成作用，包括IL-10和VEGF-C相关变化，但这些发现仍是初步的。
预防性方法，包括腋窝逆向映射(ARM)、淋巴显微外科预防性愈合方法(LYMPHA)和即时淋巴重建(ILR)，旨在降低肿瘤手术时发生癌症相关淋巴水肿的风险。相比之下，减容手术如抽吸辅助蛋白脂肪切除术或切除性清创术主要用于伴有纤维脂肪沉积的晚期疾病；这些手术减少了肢体体积但并未恢复淋巴功能。
细胞疗法
基于细胞的疗法作为淋巴水肿的潜在再生策略引起了兴趣，因为移植的细胞可能支持淋巴管生成和组织修复。间充质干细胞，特别是脂肪来源的细胞群，在实验环境中研究最为广泛，并显示出促淋巴管生成和修复作用。然而，目前的临床证据仍局限于小型的早期研究，且细胞产品、递送方案和结果指标存在异质性。因此，基于细胞的疗法目前应被视为研究性而非成熟的淋巴水肿治疗方法。
