《Frontiers in Immunology》：Immune dysregulation in tuberculosis-diabetes comorbidity: mechanistic and translational insights
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本篇综述（Immune dysregulation in tuberculosis-diabetes comorbidity: mechanistic and translational insights）系统梳理了结核病（TB）与糖尿病（DM）共病导致免疫失调的机制。作者归纳了81项研究与动物模型，发现DM通过影响固有与适应性免疫应答、细胞因子信号传导、肉芽肿结构功能等，增加了TB的易感性、严重性与不良预后，并指出免疫失衡特征在潜伏感染（TBI-DM）与活动性疾病（TB-DM）中表现不同。文中强调，即使是前驱糖尿病（pre-DM）也可能损害TB免疫力，并探讨了基于代谢优化与宿主导向疗法（HDT）的干预潜力。
结核病与糖尿病的全球负担
结核病（TB）是导致死亡的主要传染病之一。糖尿病（DM）的全球患病率不断上升，已成为结核病控制的一大障碍。世界卫生组织（WHO）已将DM列为与人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、营养不良、吸烟及酒精使用障碍并列的结核病主要危险因素。糖尿病患者罹患活动性结核病的风险增加约三倍，且往往伴有更高的细菌载量、延迟的痰培养转阴、更高的死亡率、复发率以及药物耐药性。
本综述的研究目标与方法
本综述旨在系统性阐明2型糖尿病（T2DM）如何改变人类对结核病的免疫应答，并探讨糖尿病（在啮齿动物中主要模拟为T2DM样状态，辅以包括Ins2Akita小鼠和Komeda糖尿病易感大鼠模型在内的胰岛素缺乏模型）如何影响实验动物的结核病免疫力。通过对人类和动物数据的整合，试图识别出一致的免疫学改变，以期为这一高危人群的靶向预防策略和潜在治疗干预提供依据。
人体研究揭示的免疫失调图谱
综述共纳入了81项符合条件的研究，包括62项纯人体研究、16项动物模型研究和3项结合两者的研究。分析揭示了结核病-糖尿病共病状态下广泛而复杂的免疫失调。
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潜伏性结核感染合并糖尿病（TBI-DM）的免疫特征
在处于潜伏感染状态的个体中，合并DM主要与免疫应答的“抑制”或“减弱”相关。与单纯TBI个体相比，TBI-DM个体的血浆中1型（如IFN-γ、TNF、IL-2）和17型（如IL-17F）细胞因子水平降低。在经结核分枝杆菌（Mtb）抗原刺激的全血或外周血单个核细胞（PBMC）中，也观察到IFN-γ、TNF、IL-17A等细胞因子分泌减少。同时，细胞毒性标志物穿孔素（PFN）和颗粒酶B（GZMB）的表达也呈下降趋势。免疫细胞群也发生变化，例如固有淋巴样细胞（ILC2、ILC3）、γδ T细胞、效应记忆CD4+T细胞的频率降低。这些改变共同指向细胞介导的免疫力受损，可能导致对Mtb的免疫控制力下降。代谢方面，系统性脂联素和脂食素水平降低，而瘦素、内脂素和纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）水平升高。
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活动性结核病合并糖尿病（TB-DM）的免疫特征
与TBI-DM的“低反应”状态相反，活动性结核病合并DM通常表现出“高炎症”状态。TB-DM患者的血清中促炎细胞因子（如TNF、IFN-γ、IL-6、IL-1β、IL-17A）水平普遍高于单纯TB患者。在抗原刺激后，全血中TNF、IFN-γ、IL-2、IL-17A等细胞因子的产生也增加。然而，这种全身性的高炎症反应似乎与局部（如肺泡灌洗液BALF中）的免疫抑制特征（如高IL-10、低IFN-γ）并存，且与更差的临床结局相关。
细胞毒性功能在TB-DM中同样受损，PFN、GZMB、CD107a等细胞毒性标志物表达降低。免疫细胞群分析显示，TB-DM患者的中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、单核细胞与淋巴细胞比值（MLR）更高，CD4+CD25+CD127-调节性T细胞（Tregs）频率增加，而中央记忆CD8+T细胞、经典/中间单核细胞、浆细胞样/髓样树突状细胞（DC）的频率降低。基因表达谱研究揭示了干扰素信号通路、自然杀伤（NK）细胞和适应性免疫应答相关模块的下调。
关键的固有免疫功能障碍体现在吞噬和杀菌能力上。高葡萄糖环境会降低巨噬细胞对Mtb的粘附、摄取和杀灭能力，表现为菌落形成单位（CFU）计数增加。晚期糖基化终末产物（AGE）-其受体（RAGE）信号通路、氧化应激以及维生素D和谷胱甘肽水平降低等因素，都与此过程中的免疫代谢失调有关。
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治疗过程中的免疫与类花生酸反应
抗结核治疗（ATT）期间，TB-DM患者的免疫恢复常出现延迟。例如，关键免疫基因（如颗粒溶素、GBP1）的转录本在单纯TB患者治疗两周内恢复正常，但在TB-DM患者中延迟。干扰素信号通路在治疗早期被抑制，后期则被增强。细胞因子如IFN-γ和IL-12的恢复时间更长。类花生酸（如LXA4、PGE2）水平在TB-DM中升高，并随治疗下降。这些发现提示，代谢合并症影响了治疗反应和免疫重建的动力学。
动物模型对机制的深入探索
动物模型为了解TB-DM共病的免疫机制提供了重要补充。常用的模型包括BALB/c、C57BL/6、Ins2Akita、C3HeB/FeJ小鼠、豚鼠和大鼠。
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C57BL/6小鼠模型的研究发现
在低剂量气溶胶感染后，糖尿病小鼠表现出早期巨噬细胞和树突状细胞趋化因子分泌减少，以及CCL2、CCL5等单核/巨噬细胞趋化因子表达下调，导致感染部位髓系细胞和T细胞募集延迟。这造成了保护性免疫应答的滞后，肺部病变中含有大量被感染肺泡巨噬细胞（AM），细菌载量显著增高。高血糖还会损害AM的“哨兵”功能，削弱抗原特异性CD4+T细胞的活化。此外，糖尿病小鼠的死亡率显著增加，这与白细胞介素-6（IL-6）产生过多等因素有关。
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其他模型的重要发现
Ins2Akita小鼠（模拟T1DM）感染后，虽然后期产生强烈的IFN-γ应答，但肺部Mtb生长仍控制不佳。RAGE-/-小鼠的研究提示RAGE信号在塑造糖尿病AM表型中的作用。采用高脂饮食（HFD）的C3HeB/FeJ小鼠表现出肠道菌群失调，并在感染后出现过度的肺部炎症反应。豚鼠模型由于能更好模拟人类TB的病理和T2DM的代谢特征，显示出AGE累积、肺部病变加重、细菌载量升高和中性粒细胞浸润增加等现象。大鼠模型也证实糖尿病导致更大的肉芽肿、更高的细菌载量和肺泡巨噬细胞一氧化氮（NO）产生减少。
讨论与未来方向
本综述揭示，DM以阶段特异性的方式改变了对TB的免疫应答：TBI-DM主要表现为免疫应答减弱，而TB-DM则以高炎症和免疫病理为特征。这种免疫失调涉及从固有免疫细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞）功能缺陷到适应性免疫（T细胞、B细胞）应答异常等多个层面，并与高血糖、血脂异常、氧化应激、AGE-RAGE信号等代谢紊乱紧密交织。
现有研究存在异质性大、多数动物模型模拟T2DM能力有限等局限性。未来的研究需要更标准化的方法、更大规模的多区域队列，并应用新的结核病分类框架（如Dheda等人提出的五维分类法）进行深入分析。重要的是，新出现的证据表明，前驱糖尿病或中间高血糖症也可能损害抗结核免疫力，这强调了早期代谢干预的重要性。
在转化应用方面，改善血糖和血脂控制可能优化免疫功能和治疗结局。宿主导向疗法（HDT），如针对特定炎症通路或代谢靶点的干预，具有改善TB-DM患者预后的潜力，但需要更多临床证据支持。同时，开发结核病诊断和治疗反应生物标志物时，必须考虑DM或前驱DM患者独特的基因表达谱。
总之，这篇综述系统整合了当前关于TB-DM免疫病理学的认识，明确了其免疫失调的核心特征与机制，为未来针对这一不断增长的高危人群开展精准的免疫代谢干预和临床管理策略研究指明了方向。
