《Frontiers in Immunology》：Renal involvement in hypereosinophilic syndrome: a systematic review with narrative synthesis of pathology, diagnosis, and therapy
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本文系统综述了经病理证实的HES相关肾病的临床表现谱，重点探讨了其与IgG4相关肾病（IgG4-RKD）的诊断重叠，并对现有治疗方案证据进行了评估。结果显示，急性嗜酸性间质性肾炎是主要病理模式。研究发现，21.4%的病例表现出类似IgG4-RKD的特征，但其IgG4+/IgG+比值均低于40%。鉴于研究间存在显著的技术异质性和发表偏倚，该比值在临床诊断中的应用仍需谨慎，且现有生物制剂（抗IL-5/IL-5Rα）疗效证据的确定性极低。文章强调建立国际前瞻性登记和标准化病理方案的必要性。
嗜酸性粒细胞增多综合征（Hypereosinophilic Syndrome, HES）是一种以持续嗜酸性粒细胞增多（绝对计数≥1.5 x 109/L持续≥6个月）并伴有靶器官损伤为特征的异质性疾病。心脏、皮肤和肺部表现已被广泛认知，而肾脏受累的发生率约为5-10%，但其临床病理特征长期以来缺乏明确界定。诊断上，HES相关肾病与IgG4相关肾病（IgG4-RKD）在组织学上存在显著重叠，这给临床鉴别带来了巨大挑战，因为两者的治疗方案截然不同。
临床病理谱系：不止于间质性肾炎
一项针对截至2026年2月27日文献的系统综述，纳入了37项研究中的42例经病理证实的HES相关肾病病例，勾勒出其多样的病理面貌。
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急性嗜酸性间质性肾炎（Acute eosinophilic interstitial nephritis, EIN）是最常见的类型，占54.8%（23/42）。其特征是密集的嗜酸性粒细胞浸润（中位数48个/高倍视野），常伴有Charcot-Leyden结晶和肾小管坏死。临床多表现为急性肾损伤，常伴发热和皮疹。
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血栓性微血管病（Thrombotic microangiopathy, TMA）占19.0%（8/42），且绝大多数与骨髓增殖性HES亚型相关。值得注意的是，在进行了FIP1L1-PDGFRA融合基因检测的TMA病例中，阳性率高达83.3%。这些病例病情凶险，常表现为严重高血压、肾病范围蛋白尿，并快速进展至需要透析。
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慢性间质纤维化占11.9%（5/42），多见于诊断延迟的患者，肾活检显示广泛的肾小管萎缩和稀疏的嗜酸性粒细胞浸润，对治疗反应差，80%的病例进展至终末期肾病。
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肾小球病变占14.3%（6/42），包括膜性肾病、微小病变病和局灶节段性肾小球硬化。
与IgG4-RKD的鉴别：一个未经验证的“40%”阈值
诊断上最大的困惑来自于与IgG4-RKD的区分。本综述发现，21.4%（9/42）的病例表现出与IgG4-RKD重叠的特征，如席纹状纤维化、闭塞性静脉炎和血清IgG4水平升高。然而，所有这些病例的肾组织IgG4+/IgG+浆细胞比值均低于40%（中位数21%），而典型的IgG4-RKD该比值通常为55-70%。
然而，一个至关重要的警告是：40%的比值阈值尚未在HES人群中得到验证，且目前不应作为临床诊断标准。 原因在于，不同研究间存在显著的技术异质性，包括使用不同的抗体克隆、染色流程、定量方法和比值计算方式（例如，分母是总IgG+细胞还是总浆细胞），这导致各中心的结果缺乏可比性。有三例最初被误诊为IgG4-RKD并接受了利妥昔单抗治疗，但均无应答，这凸显了误分类的临床后果。
除了免疫组化，一些组织学特征可能提供鉴别线索：HES相关的EIN通常表现为密集、弥漫的嗜酸性粒细胞浸润（常>20/HPF），可见微脓肿和丰富的Charcot-Leyden结晶；而IgG4-RKD中嗜酸性粒细胞稀疏（通常<5/HPF）。HES可见明显的急性肾小管坏死，而IgG4-RKD早期则以肾小管萎缩和相对完好的小管结构为特征。但这些观察均来自病例报告，缺乏系统比较，不能视为确定性诊断标准。
治疗：证据有限，警惕发表偏倚
治疗证据的质量被评估为“极低确定性”，所有结论均来源于非对照的病例报告。
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糖皮质激素仍是经验性一线治疗（85.7%的病例使用），在急性EIN中，65.2%的病例报告了肾功能恢复，但近一半（47.8%）在减量期间复发。
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伊马替尼用于FIP1L1-PDGFRA阳性的骨髓增殖性HES。在TMA病例中，尽管伊马替尼能实现100%的血液学缓解，但肾脏反应不一：有的改善，有的稳定，也有尽管血液学缓解仍进展至终末期肾病。这表明肾脏恢复取决于肾损伤的基础和慢性程度。
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抗IL-5/IL-5Rα生物制剂（如美泊利单抗、贝那利珠单抗）是新兴疗法。本综述发现了14例使用报告，且全部报告了病情改善，无治疗失败记录。这种“100%有效率”在统计学上极不可能，强烈提示存在发表偏倚，即只有有效的病例被报告。因此，这些数据不能证明其疗效或安全性，使用时需极为谨慎。
结论与展望：从假设生成到证据构建
本系统综述基于42例非对照病例报告，提供了关于HES相关肾病的假设生成性观察，但证据确定性为低至极低。主要结论包括：急性EIN是主要病理模式；与IgG4-RKD存在诊断重叠，但IgG4/IgG比值阈值尚未验证且存在技术异质性，不能单独用于诊断；现有治疗证据有限，尤其是生物制剂的疗效被发表偏倚可能严重高估。
未来的研究方向包括：建立国际前瞻性病例登记系统；开展个体患者数据（Individual patient data, IPD）的Meta分析以克服异质性；制定标准化的免疫组化检测方案；开展将肾小球滤过率（eGFR）<30 mL/min/1.73 m2患者纳入的随机对照试验；并对本综述提出的鉴别诊断线索进行前瞻性验证。在获得更高质量证据之前，临床决策应基于多学科团队讨论，并充分告知患者现有证据的局限性。
