《Frontiers in Immunology》：A new perspective on AMD pathogenesis: a sequential Factor H-centered view of complement dysregulation
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本文深入探讨了补体失调在年龄相关性黄斑变性（AMD）发病机制中的核心作用，特别是围绕关键调节蛋白因子H（Factor H）、其剪接变体FHL-1及促炎蛋白FHR1展开。文章系统性地综述了这些蛋白的经典与非经典功能，构建了一个它们如何通过序贯作用，共同调控补体激活、炎症反应及视网膜光感受器退化的综合模型，为理解干性AMD进展提供了新框架，并对当前及新兴的靶向补体的治疗策略进行了全面总结。
年龄相关性黄斑变性（AMD）与补体系统的序贯失调
年龄相关性黄斑变性（AMD）是一种慢性、进展性的视网膜疾病，是老年人视力丧失的主要原因。全球范围内，受AMD相关视力损害影响的人数在三十年内大幅增长，使其成为一个日益严峻的公共卫生问题。该病的发生是遗传易感性、年龄相关变化和环境因素共同作用的结果。其早期病理标志是玻璃膜疣的形成，这是位于视网膜色素上皮（RPE）基底膜与布鲁赫膜内胶原层之间的脂质、脂蛋白和蛋白质的异常沉积。这些沉积与慢性炎症、氧化应激及RPE细胞的进行性丧失密切相关，最终导致光感受器不可逆的损伤和地图样萎缩（GA），造成中心视力丧失。
遗传学证据将补体系统置于AMD研究的中心
2005年的全基因组关联研究（GWAS）里程碑式地发现，补体调节蛋白因子H（Factor H，由CFH基因编码）的rs1061170多态性（导致Y402H氨基酸替换）与AMD风险显著相关。后续研究进一步揭示了CFH基因内多个风险位点、CFHR基因簇以及其他补体相关基因（如C3， CFB， CFI）的变异均与AMD相关。其中，Y402H风险等位基因纯合子（402HH）个体患病风险可增加约7倍。值得注意的是，涵盖FHR1和FHR3基因的染色体缺失被发现对AMD具有保护作用，而FHR1蛋白水平的升高则与疾病相关。这些强有力的遗传证据将补体系统失调确立为AMD发病机制的核心环节。
补体系统：从先天免疫卫士到AMD的触发器
补体系统是先天免疫的关键组成部分，通过三条途径激活：经典途径（CP）、凝集素途径（LP）和替代途径（AP）。所有途径最终汇聚于C3转化酶的形成，后者将C3裂解为过敏毒素C3a和调理素C3b。级联反应继续则形成C5转化酶，产生强效过敏毒素C5a并启动膜攻击复合物（MAC， 即C5b-9）的组装，导致靶细胞裂解。补体激活受到包括因子H在内的一系列体液和膜结合调节蛋白的精密调控，以防止对自身组织的损伤。在AMD中，这种稳态被打破。
核心调节因子：因子H、FHL-1与FHR1的结构与功能
因子H是补体替代途径的核心调节蛋白，由20个短共有重复序列（SCR）结构域组成，可划分为四个功能片段：负责C3b结合与调节活性的N端A片段（SCR1-4）、负责结合肝素/糖胺聚糖（GAGs）等表面标志的附着B片段（SCR6-7）、提供结构灵活性的C片段（SCR11-15）以及负责识别表面配体（如C3b、C3d、MDA）的C端识别D片段（SCR18-20）。它具有衰变加速活性和辅因子活性，能解离C3转化酶（C3bBb）并协助因子I（Factor I）将C3b裂解为无活性的iC3b。
FHL-1是CFH基因的剪接变体，包含因子H的前7个SCR结构域和一个独特的C端尾（SFTL）。它共享因子H的A和B片段，因此在局部组织（如视网膜）中也是一个有效的补体调节剂，尤其由RPE细胞表达。
与因子H的抑制功能相反，FHR1主要发挥促炎作用。它是一个由SCR1-2介导的二聚体蛋白，其C端结构域（SCR3-5）与因子H的C端识别区高度同源，能结合C3b和C3d，但缺乏辅因子和衰变加速活性。FHR1倾向于结合补体激活的表面（如富含C3d的表面）和氧化型低密度脂蛋白（oxLDL），并通过EMR2受体激活单核细胞，触发炎性体激活和促炎细胞因子（如IL-1β， TNF-α）释放。
超越经典：因子H与FHL-1的非经典功能
近年研究发现，因子H和FHL-1的功能远不止于调节补体。它们还参与调节炎症、细胞存活、氧化应激、ATP产生和脂质代谢等细胞内过程。在视网膜色素上皮细胞内，因子H对于维持线粒体功能、能量代谢和脂质稳态至关重要。这些“非经典”功能，特别是在细胞内发挥的作用（与“补体体”概念相关），对于维持视网膜健康同样关键。
风险变异如何打破平衡：Y402H等多态性的影响
AMD相关的因子H风险变异，特别是Y402H，从多个层面损害了其功能。Y402H变异位于附着片段B（SCR7），会降低因子H和FHL-1对坏死细胞表面、肝素/GAGs以及氧化脂质（如oxLDL）的亲和力，从而削弱其在视网膜局部的补体调节能力。同时，该变异也损害了因子H的非经典功能，例如，在诱导多能干细胞来源的RPE细胞中，Y402H变异或因子H基因沉默会导致细胞对氧化应激更敏感、活力下降、ATP产生减少以及细胞内脂质积累。这为Y402H如何增加AMD易感性提供了机制解释：既削弱了补体调控，又破坏了细胞代谢和抗氧化防御。
序贯模型：从脂质积累到慢性炎症的AMD病理级联
基于现有证据，本文提出了一个以因子H为中心的AMD病理序贯模型。在衰老眼中，脂质代谢失调和清除能力下降导致脂质在布鲁赫膜处积累，形成玻璃膜疣。这些脂质被氧化，为补体激活提供了“温床”。此时，由RPE局部合成或从脉络膜渗漏的因子H和FHL-1本应在此处发挥关键的补体抑制和细胞保护作用。然而，携带风险变异（如Y402H）的因子H/FHL-1功能受损，导致补体激活失控，产生C3a、C5a等炎症介质，引发慢性低度炎症（副炎症）。
随着疾病进展，RPE-布鲁赫膜-脉络膜毛细血管屏障被破坏，血浆蛋白（包括FHR1）从脉络膜泄漏到视网膜下间隙。FHR1结合在受损的RPE细胞表面，招募并激活从脉络膜浸润而来的单核细胞/巨噬细胞，通过EMR2受体触发强烈的促炎反应，释放大量细胞因子，进一步放大炎症，加速光感受器和RPE的萎缩。因此，因子H/FHL-1（抑制）和FHR1（促进）在时间和功能上可能存在序贯作用，共同塑造了AMD的炎症微环境。
靶向补体的AMD治疗：现状与未来
鉴于补体失调的核心地位，针对补体系统的疗法已成为AMD治疗的热点。目前，已有两种补体抑制剂获批用于治疗GA：C3抑制剂Pegcetacoplan和C5抑制剂Avacincaptad Pegol，均通过玻璃体内注射给药，可延缓萎缩区域的进展。
研究前沿正探索更多策略，尤其关注恢复内源性调节功能。例如：
- 1.
因子H替代疗法：如重组人因子H蛋白CPV-104，旨在直接补充功能性调节蛋白。
- 2.
因子H基因治疗：如VOY-101和4D-175，通过腺相关病毒载体在视网膜内长期表达因子H或其功能片段。
- 3.
双功能融合蛋白：如将因子H调节片段与靶向C5或C3d的单抗融合（如KP104， ADX-097），旨在同时实现靶向抑制和局部调节。
- 4.
其他补体靶点：包括针对C1q（ANX007）、因子B（Iptacopan， 口服）、因子D、备解素等的抑制剂，部分已进入临床评估。
然而，临床试验结果喜忧参半。一些靶向因子D、C5（单抗形式）的疗法未能显著改善GA。这提示，治疗的成功可能取决于干预的补体层级、药物形式、给药途径以及与疾病阶段的匹配度。未来，理想的疗法可能需要超越单纯的补体抑制，转向“再平衡”，即通过恢复内源性调节（如因子H功能）或设计多靶点药物，在控制过度炎症的同时，保留必要的免疫监视功能，并可能为促进视网膜修复创造有利的微环境。
