基于CD39/CD73腺苷能通路探讨膀胱癌免疫抑制机制及无创生物标志物的研究

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：CD39/CD73-mediated immunosuppression and tumor aggressiveness in bladder cancer

为解决PD-1/PD-L1免疫治疗效果受限的问题，研究人员围绕CD39/CD73介导的腺苷能通路在膀胱癌免疫抑制中的作用开展研究。发现高风险患者存在系统性及肿瘤局部免疫抑制，并鉴定出表达特定外核苷酸酶的循环T细胞亚群可作为评估肿瘤浸润和分级的无创生物标志物。该研究为膀胱癌免疫治疗提供了新靶点和评估工具。

　　

膀胱癌是全球第九大常见恶性肿瘤，具有高复发率和高死亡率的特点。尽管针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂已成为转移性膀胱癌的关键治疗手段，但仅有20%–30%的患者能获得持久疗效，这主要归咎于肿瘤的免疫逃逸机制。其中，由外核苷酸酶CD39和CD73介导的腺苷能通路是一个关键的免疫抑制机制，其在多种癌症中备受关注，但在膀胱癌中的具体作用仍不清楚，且现有研究结论存在矛盾。为了阐明CD39/CD73在膀胱癌中的作用，以及它们与免疫细胞谱、肿瘤特征之间的关系，并寻找潜在的肿瘤侵袭性生物标志物，一个研究团队开展了一项综合性的免疫表型分析，相关成果发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》杂志上。

研究人员采用多色流式细胞术和免疫组织化学技术，对39名膀胱癌患者和14名健康对照者的外周血和肿瘤微环境进行了整合分析。研究中，患者被分为低风险（LR；pT1低级别）和高风险（HR；pT1高级别和pT≥2）两组，以比较生物学侵袭性不同的肿瘤。

研究揭示，高风险膀胱癌患者表现出系统和局部的免疫抑制状态。在外周血中，患者表现为中性粒细胞与淋巴细胞比值升高，循环调节性T细胞（Tregs）增加，同时细胞毒性γδ T细胞和Th1/Tc1功能性亚型减少。在肿瘤微环境中，研究人员观察到CD8⁺T细胞浸润减少并伴随Tregs增加，且在整个队列中，以肿瘤核心区免疫浸润差为特征的表型（免疫沙漠型和免疫排斥型）占主导。无论是在外周血还是肿瘤微环境中，T细胞上CD39和CD73的表达都与免疫抑制环境密切相关，表现为M2样巨噬细胞增加和效应T细胞减少。此外，循环中的双阳性T细胞（CD4⁺CD39⁺CD73⁺和 CD8⁺CD39⁺CD73⁺）能够反映肿瘤内T细胞的组成，提示它们有潜力作为无创生物标志物。循环中单阳性CD8⁺CD39⁺和 CD8⁺CD73⁺T细胞频率升高与更高的病理分级显著相关，并能以中等准确度区分高级别肿瘤。这项研究表明，膀胱癌的特征是广泛的腺苷能通路相关免疫抑制，并且特定表达外核苷酸酶的循环T细胞亚群可作为评估肿瘤浸润和分级的无创生物标志物。

高风险膀胱癌以系统和局部免疫抑制为特征

通过对患者外周血和肿瘤组织的分析，研究发现高风险患者存在系统性的免疫失调，包括中性粒细胞与淋巴细胞比值升高、循环Tregs增多以及Th1/Tc1细胞减少。在肿瘤微环境中，也观察到CD8⁺T细胞浸润减少、Tregs增多以及向免疫抑制性Tc2表型的极化。大多数肿瘤样本表现为免疫浸润不佳的表型（免疫沙漠型或免疫排斥型）。

CD39/CD73表达与免疫抑制景观及TME空间结构相关

研究显示，在外周血和肿瘤微环境中，T细胞上CD39和CD73的表达频率与多种免疫抑制细胞群呈正相关，而与效应细胞群呈负相关。例如，肿瘤微环境中CD39⁺CD4⁺T细胞与CD8⁺T细胞浸润负相关，CD73⁺CD4⁺T细胞与γδ T细胞浸润负相关，并与M2样巨噬细胞正相关。高风险肿瘤中，T细胞和肿瘤细胞上的CD73表达显著降低，而CD39在T细胞上的表达增加。

循环CD39⁺/CD73⁺T细胞作为肿瘤免疫浸润和分级的无创生物标志物

研究发现，循环中的双阳性CD39⁺CD73⁺T细胞与肿瘤内CD4⁺T细胞（正相关）和CD8⁺T细胞（负相关）的组成相关，提示它们能反映肿瘤微环境的免疫状态。此外，循环中CD8⁺CD39⁺和 CD8⁺CD73⁺T细胞的频率在高病理分级肿瘤中显著升高，并且能以中等准确度预测高级别肿瘤。

总结与讨论部分指出，这项研究明确了腺苷能通路在膀胱癌免疫抑制中的核心作用。高风险膀胱癌表现出从外周血到肿瘤局部，乃至癌旁组织的广泛免疫抑制状态，其特征是效应细胞功能受损和调节性细胞扩增。CD39和CD73在该过程中扮演了关键角色，它们的表达模式与免疫抑制环境、肿瘤空间结构（免疫表型）以及病理分级密切相关。研究的一个重要发现是，循环T细胞上特定的CD39/CD73表达模式，有望成为评估肿瘤免疫微环境状态和侵袭性的便捷、无创生物标志物，这对于患者分层、治疗决策（如预测免疫检查点抑制剂疗效）和预后评估具有潜在价值。尽管研究存在样本量有限、横断面设计等局限性，但它为膀胱癌的免疫治疗提供了新的见解。靶向CD39/CD73腺苷能通路，可能与现有的PD-1/PD-L1抑制剂等疗法产生协同效应，为克服免疫治疗耐药性提供了新的策略方向。未来需要更大规模的前瞻性研究来验证这些生物标志物的临床效用，并深入探索腺苷能通路作为治疗靶点在膀胱癌中的潜力。