产前接触对苯二酸酯与不良妊娠结局之间的关联：产前抑郁症状的作用

《Frontiers in Public Health》：Association of prenatal parabens exposure with adverse pregnancy outcomes: the role of prenatal depressive symptoms

　　摘要

背景：对苯甲酸酯（PBs）是一种常见的内分泌干扰性防腐剂，与不良妊娠结局有关，而产前抑郁症状也很普遍且有害。它们的联合效应仍然知之甚少。

目的：研究产前对苯甲酸酯暴露与不良妊娠结局（APOs）之间的单独和联合关联，并评估母亲抑郁症状的调节作用。

方法：对中国宁夏地区934对母婴进行了前瞻性队列分析。使用HPLC-MS/MS方法测量了母亲血清中五种对苯甲酸酯的浓度。抑郁症状通过爱丁堡产后抑郁量表（EPDS）进行评估。不良妊娠结局包括婴儿体重过低、巨大儿、胎儿窘迫和窒息。采用逻辑回归和分位数g计算方法，并进行了分层和交互作用分析。

结果：在整体队列中，丙基对苯甲酸酯（PrP）与胎儿窘迫显著相关（OR = 1.25，95% CI：1.05–1.49），而多种对苯甲酸酯暴露增加了巨大儿的风险（OR = 1.62，95% CI：1.06–2.48）。分位数g计算显示，乙基对苯甲酸酯（EtP）、丙基对苯甲酸酯（PrP）和庚基对苯甲酸酯（HeP）是导致巨大儿的主要因素。母亲抑郁症状显著改变了这些关联：在患有抑郁症状的女性中（n = 418），PrP与总体不良妊娠结局相关（OR = 1.21，95% CI：1.03–1.41），EtP与婴儿体重过低相关（OR = 1.20，95% CI：1.04–1.38）。相比之下，在没有显著抑郁症状的女性中未观察到显著关联。交互作用分析证实，抑郁症状对PrP（P-int = 0.049）和EtP（P-int = 0.024）的关联具有显著的调节作用。

结论：产前的对苯甲酸酯暴露与不良妊娠结局的风险增加有关，特别是在患有抑郁症状的女性中，这强调了将环境和心理健康因素纳入产前护理的重要性。

图形摘要

1 引言

对苯甲酸酯（PBs）是一种广泛使用的具有抗菌特性的防腐剂，常存在于个人护理产品、药品、食品和工业材料中。由于其强大的抗菌活性、低成本和低致敏潜力，对苯甲酸酯被广泛使用。结构上，对苯甲酸酯是对羟基苯甲酸的酯类，其中甲基对苯甲酸酯和丙基对苯甲酸酯使用最为广泛。然而，由于它们的雌激素样作用，它们被广泛认为是潜在的内分泌干扰化学物质（EDCs），在欧盟、美国和加拿大等地区受到监管限制。对苯甲酸酯可能通过模仿或阻断天然性激素来干扰自然发育，导致表型变异、出生缺陷和反复流产。人类发育的产前阶段是最活跃的时期之一，在此期间激素信号在胎儿发育中起着关键作用。最近的研究发现，对苯甲酸酯可能对胎儿和新生儿产生不良影响，多项美国出生队列的前瞻性分析报告了其与出生体重下降和小于胎龄儿风险增加的关联。越来越多的证据表明，对苯甲酸酯可以穿过胎盘屏障，并在多种母婴体液中检测到，包括母亲血清、脐带血和羊水，表明胎儿在妊娠期间可能暴露于对苯甲酸酯。这些发现突显了产前对苯甲酸酯暴露的潜在风险，特别是在胎儿发育的关键时期。因此，进一步研究对苯甲酸酯对胎儿和新生儿的影响及其从母亲传递给胎儿的潜在机制对于评估其对人类健康的长期影响至关重要。

妊娠期间抑郁和焦虑的普遍性及其对妊娠结局的影响是正在进行的研究重点领域。研究表明，妊娠期间抑郁的普遍性取决于所使用的诊断标准，最高达到16%，其中约5%为严重病例。尽管缺乏统一的筛查工具，但研究表明，大量孕妇在妊娠期间经历焦虑/抑郁，包括对妊娠本身的担忧。此外，有大量证据表明在某些特定人群中存在妊娠期间的压力暴露。例如，一项针对多元化城市样本的研究发现，78%的孕妇经历了轻度到中等程度的产前心理社会压力，而6%的孕妇经历了高度压力。全球范围内，孕妇的常见压力源包括经济资源不足、不利的就业条件、繁重的家庭和家务责任、亲密关系紧张以及妊娠并发症。越来越多的研究表明，妊娠期间的压力和情绪状态，尤其是抑郁和焦虑，与不良妊娠结局（如早产和低出生体重）密切相关。据估计，大约三分之二的低出生体重婴儿是早产儿，这表明早产是由于宫内生长时间减少直接导致的。因此，深入研究产前抑郁症状对妊娠结局的影响对于改善母婴健康具有重要意义。

尽管有许多研究分别探讨了对苯甲酸酯暴露和产前心理抑郁对妊娠结局的潜在影响，但这些因素的交互作用的研究相对有限。作为内分泌干扰物，对苯甲酸酯可能通过干扰激素信号通路来干扰胎儿发育。同时，如产前抑郁和焦虑等心理状态也会影响激素水平，从而影响妊娠结局。因此，对苯甲酸酯暴露与产前抑郁症状之间的相互作用可能对不良妊娠结局产生协同影响。鉴于对苯甲酸酯的广泛使用和产前抑郁症状的高发率，彻底研究其对不良妊娠结局（如早产和低出生体重）的联合效应至关重要。这项研究不仅有助于更全面地评估对苯甲酸酯的潜在健康风险，还为制定更有效的预防策略和干预措施提供了科学依据，最终更好地保护母婴健康。

2 材料与方法

2.1 研究设计和参与者

2023年6月至2025年3月期间，从宁夏回族自治区的一家三级医院招募了1,667名进行常规产前检查的孕妇。排除多胎妊娠、妊娠丢失（流产或死产）以及缺乏妊娠结局信息的案例后，有934例单胎活产妊娠可用于分析。所有参与者满足以下条件：妊娠期间测量了对苯甲酸酯水平，至少完成了一次妊娠中期心理压力评估，并且后代有完整的妊娠结局数据。所有受试者在数据收集前签署了知情同意书（见补充图1）。研究开始前获得了宁夏医科大学伦理委员会的批准（批准编号：宁夏医科大学伦理编号2022·007）。试验注册：不适用。

2.2 不良妊娠结局的诊断

符合以下任何一项标准的孕妇被归类为有不良妊娠结局（APOs）：
(1) 婴儿体重过低（SVN）：根据Ashorn等人（19）的定义，指任何活产婴儿如果为早产（出生时间在妊娠37周之前）、小于胎龄（SGA，出生体重低于该胎龄性别特异性出生体重的第10百分位）或低出生体重（LBW，<2,500克）。
(2) 巨大儿：定义为出生体重≥4,000克。
(3) 胎儿窘迫：根据分娩过程中异常的胎儿心率模式、胎粪污染的羊水或异常的脐动脉pH值（<7.20）进行诊断。
(4) 窒息：定义为出生后5分钟的Apgar评分<7。

2.3 母亲中对苯甲酸酯水平的测量

在本研究中，妊娠期间收集孕妇的外周血样本。样品立即以3000 rpm离心15分钟以分离血清，血清储存在-80°C以防降解。使用高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）测定母亲血清中对苯甲酸酯的水平。分析了五种对苯甲酸酯同系物，包括甲基对苯甲酸酯（MeP）、乙基对苯甲酸酯（EtP）、丙基对苯甲酸酯（PrP）、丁基对苯甲酸酯（BuP）和庚基对苯甲酸酯（HeP）。所有对苯甲酸酯同系物的批内和批间变异系数小于10%，检测限（LODs）在0.07至0.4 ng/mL之间。低于LODs的浓度用LOD/√2的值进行插补。

2.4 产前抑郁症状的评估

为了评估妊娠期间的心理抑郁，使用了爱丁堡产后抑郁量表（EPDS）。EPDS由Cox等人于1987年开发，是一种广泛用于产后抑郁初步筛查的自报问卷。该量表在中国自20世纪90年代开始广泛用于产后抑郁筛查。多项研究表明，EPDS在筛查产后抑郁和妊娠期间抑郁方面均有效。EPDS包含10个项目，可分为三个子量表：情绪（项目1-2）、焦虑（项目3-6）和抑郁（项目7-10）。每个项目的评分范围为0至3分，根据症状严重程度：0（从未）、1（偶尔）、2（经常）和3（总是）。该量表的最高分为30分，分数越高表示抑郁症状越严重。EPDS的中文版本由香港中文大学Lee等人于1998年翻译和改编，中文版本的敏感性为82%，特异性为86%（21）。在本研究中，EPDS评分≥9的参与者被归类为有显著抑郁症状。

2.5 协变量

在本研究中，我们使用LASSO方法筛选了潜在的协变量。最终分析中包括了以下协变量：年龄（岁）、妊娠前BMI（kg/m2）、EPDS评分和妊娠次数作为连续变量。居住地分为城市或农村。性格分为内向、中间和外向。人均月收入分为<2000元人民币、2000–5,000元人民币或>5,000元人民币。受孕方式分为自然受孕或辅助生殖技术。计划妊娠分为计划妊娠、自然受孕或非计划妊娠。存在基础疾病定义为具有以下任何一种既往状况：精神障碍、糖尿病、高血压或甲状腺疾病。这些协变量的详细分布见补充表S1。

2.6 统计分析

本研究的数据组织和统计分析使用了SPSS软件和R软件。在数据分析之前，所有定量数据都进行了正态性检验，结果显示没有数据符合正态分布。对于分布偏斜的连续数据，使用中位数（M）和四分位数间距（Q1, Q3）进行描述，并使用Mann–Whitney U检验进行组间比较；分类数据以频率（n）和百分比（%）表示，并使用卡方检验或Fisher精确概率方法进行分析，当p值小于0.05时认为组间差异具有统计学意义。

为了处理对苯甲酸酯暴露水平的偏斜分布，对对苯甲酸酯浓度进行了自然对数转换，以满足后续统计建模的线性假设。使用EPDS评估产前抑郁症状，并根据设定的临界值将参与者分为两组：抑郁症状组（EPDS ≥ 9）和非显著抑郁症状组（EPDS < 9）。为了比较这两组之间的性别特征和对苯甲酸酯水平，连续变量使用t检验或Wilcoxon秩和检验，分类变量使用卡方检验。

二元逻辑回归用于研究对苯甲酸酯暴露对不良妊娠结局的影响。还评估了母亲抑郁症状与不良妊娠结局之间的关联。此外，应用分位数G-score（qgcomp）方法进一步探讨了多种对苯甲酸酯化合物对不良妊娠结局的联合效应。所有模型均调整了年龄、妊娠前BMI、EPDS评分、居住地、性格、人均月收入、妊娠次数、受孕方式和存在基础疾病等因素。计算了对苯甲酸酯浓度和对不良妊娠结局 each 对数增加的比值比（OR）值及其95%置信区间（CI）。

为了评估母亲抑郁症状的潜在调节作用，我们首先基于EPDS评分进行了分层分析（抑郁症状组与非显著抑郁症状组）。这使我们能够检查对苯甲酸酯暴露与不良妊娠结局之间的关联是否因母亲的心理状态不同而有所差异。此外，还在模型中添加了对苯甲酸酯暴露和母亲抑郁症状之间的交互项，并使用多变量Wald检验测试其显著性。p值<0.1表示交互作用显著，这表明存在交互效应。为了验证结果的稳健性，我们还进行了敏感性分析，以评估结果的稳定性和一致性。该研究排除了有多次流产史的孕妇，并将二元逻辑回归模型重新应用于筛选后的子样本，以评估个别对羟基苯甲酸酯（PBs）与不良妊娠结局之间的关联。此外，我们还使用了分位数g-computation方法来探讨多种PBs的联合暴露效应。另外，我们在这个子样本中重复了抑郁症状状态的分层分析，并测试了PBs与抑郁症状状态之间的交互项。敏感性分析使用了与主要分析相同的协变量调整模型。

3 结果
3.1 参与者特征
如补充表S1所示，样本包括934名年龄在17至45岁之间的孕妇。根据EPDS评分，418名（44.8%）孕妇被归类为抑郁症状组（EPDS≥9），其余516名（55.2%）属于非显著抑郁症状组（EPDS<9）。其中，18.0%的孕妇年龄超过35岁，19.5%的孕妇孕前BMI异常，76.3%的孕妇具有大学文凭或以上的教育背景，85.6%的孕妇不是初产妇，11.1%的孕妇有基础疾病，40.9%的孕妇睡眠质量较差。如图1a、b所示，根据PSQI评分分组分析，睡眠质量较差的孕妇的EPDS中位数显著高于睡眠质量良好的孕妇。此外，我们比较了健康孕妇和经历不良妊娠事件（APOs）的孕妇的EPDS评分，结果显示APOs组的EPDS中位数显著高于健康组（p<0.05）。如补充表S2所示，关于婴儿的基本信息，共有500名男婴和434名女婴；7.5%的婴儿为低出生体重，24.2%的婴儿体长较短。研究发现，抑郁症状组母亲的婴儿与非显著抑郁症状组母亲的婴儿在出生体重和不良妊娠结局方面存在显著差异（p<0.05），而在其他指标上没有显著差异（p>0.05）。

3.2 通过LASSO进行协变量选择
共有40个潜在风险变量被纳入LASSO分析，如图2a、b所示。进行了10折交叉验证的LASSO回归，以选择最优惩罚参数lambda。选择使得交叉验证偏差最小的lambda作为变量选择标准。根据这一标准，10个系数非零的变量被保留，而其余30个变量的系数被缩减至零，从而从后续模型中排除。选定的变量包括母亲年龄、孕前BMI、EPDS评分、居住地、人格特质、人均月收入、怀孕次数、受孕方式、计划怀孕情况以及基础疾病的存在。这些变量的详细系数见补充表S3。

3.3 不同抑郁症状状态的孕妇中PBs的比较
表1展示了孕期母亲PBs暴露水平的分布。PBs的中位血清浓度范围从EtP的0.29 ng/mL到HeP的4.50 ng/mL。值得注意的是，在被归类为抑郁症状组和非显著抑郁症状组的母亲中，只有EtP暴露水平存在显著差异。

表1 母亲PBs% > LOD
总体（n = 934） 抑郁症状（n = 418） 非显著抑郁症状（n = 516）
p25th 50th 75th 25th 50th 75th 25th 50th 75th
MeP 99.89 2.76 4.33 8.06 2.79 4.55 8.08 2.74 4.25 7.93 0.56 8
EtP 63.92 0.05 0.29 0.87 0.05 0.37 0.98 0.05 0.22 0.78 0.015
PrP 100 1.11 2.39 5.34 1.17 2.33 5.78 1.08 2.41 5.09 0.39 5
BuP 99.57 1.32 1.96 2.97 1.34 2.08 3.15 1.27 1.89 2.89 0.059
HeP 99.89 2.65 4.50 8.83 2.72 4.54 8.88 2.60 4.49 8.74 0.501

图1 母亲健康指标的分布及其与产后抑郁症风险的相关性分析。(a) 母亲健康指标的分布情况。(b) 人口统计学变量与EPDS评分之间的关联。*p<0.05, ***p<0.001; ns 无显著差异。

3.4 前期PBs暴露与不良妊娠结局的关联及抑郁症状的调节作用
如表2所示，单个和混合PBs暴露与不良妊娠结局之间的关联。母亲血清中的PrP水平（OR = 1.25，95% CI: 1.05–1.49）与胎儿窘迫的发生呈正相关。同样，混合PBs暴露也与巨大儿的发生呈正相关。经过伪发现率（FDR）校正后，这些关联在FDR<0.05的水平上均未保持统计显著性，但效应估计和方向基本保持不变。如图3所示，从所有受试者的分位数g-computation中得出的PBs化合物与巨大儿的关联权重。其中，EtP（权重=0.53）、PrP（权重=0.33）和HeP（权重=0.14）是主要的正向贡献者。如补充图S2所示，从所有受试者的分位数g-computation中得出的与不良妊娠事件（APOs）相关的PBs化合物的权重也显示了不同的贡献情况。如补充图S3所示，从所有受试者的分位数g-computation中得出的与胎儿窘迫相关的PBs化合物的权重也显示了不同的贡献情况。如补充图S4所示，从所有受试者的分位数g-computation中得出的与窒息相关的PBs化合物的权重也显示了不同的贡献情况。

3.5 敏感性分析
为了评估本研究主要结果的稳健性，我们排除了有多次自然流产史的孕妇，并重复了主要的统计分析程序。如补充表S3所示，二元逻辑回归和分位数g-computation（qgcomp）模型的结果与主要分析的结果大体一致。尽管总体PBs混合暴露与不良妊娠事件（APOs）之间没有显著关联（OR=1.11，95% CI: 0.88–1.40），但与巨大儿（MACROSOMIA）之间存在显著的正相关（OR=1.91，95% CI: 1.21–3.04）。如补充图S6–S10所示，从qgcomp模型得出的PBs混合权重——反映了每种污染物对联合效应的方向和相对贡献——在敏感性分析的所有结果中与主要分析的结果一致。

3.6 讨论
本研究调查了孕期PBs暴露与不良妊娠结局之间的个体和联合关联，特别关注了母亲抑郁症状是否对这些关联产生影响。我们的结果表明，特定的PBs化合物，尤其是PrP和EtP，与某些不良妊娠结局的风险增加有关，而这些关联受到母亲心理状态的显著调节。与先前的研究一致，我们观察到PrP与胎儿窘迫呈正相关，而混合防腐剂暴露与巨大儿的风险增加有关。例如，一项涉及529对母婴的前瞻性队列研究发现，孕妇在孕期尿液中接触MeP与女婴出生体重降低相关，但这种关联在统计学上不显著；同时，接触丁基对羟基苯甲酸酯也与女婴出生体重较低有关。在另一项涵盖3,619对母婴的大规模前瞻性研究中，孕期接触苯甲酮-3和甲基对羟基苯甲酸酯与出生体重较低、调整胎龄后的出生体重更低以及小于胎龄的婴儿风险增加有关。此外，一项针对483对母婴的研究报告称，孕期接触对羟基苯甲酸酯和其他化学物质的混合物与新生儿出生体重、出生长度和头围降低显著相关。机械论证据也支持这些发现：一项针对波多黎各孕妇的研究发现，产前接触对羟基苯甲酸酯（如甲基对羟基苯甲酸酯）和其他化学物质（如双酚类和三氯生）与孕妇体内炎症标志物（如C反应蛋白、基质金属蛋白酶和细胞粘附分子）的变化存在显著关联，而这些炎症标志物的变化可能会增加不良妊娠结局的风险，如早产和先兆子痫。此外，这些化学物质对炎症标志物的影响可能因胎儿性别和暴露时间而异，并可能对后代产生潜在的长期健康影响，这表明产前接触对羟基苯甲酸酯不仅会影响妊娠期间的炎症反应，还可能对后代的长期健康产生不利影响。补充这些发现的是，我们的分位数g-计算结果进一步确定了EtP、PrP和HeP是导致巨大儿的主要因素，这强调了在评估环境化学物质健康影响时考虑共暴露效应的重要性。更重要的是，我们发现母亲抑郁症状与对羟基苯甲酸酯暴露之间存在显著交互作用。在抑郁症状组中，PrP暴露与总体脂蛋白谱（APOs）风险增加有关，而EtP暴露与分娩窒息（SVN）风险增加有关；相比之下，在非抑郁症状组中未观察到这些显著关联。为了验证这些发现的可靠性，我们进行了敏感性分析，排除了有多次自然流产史的女性；结果与主要分析基本一致，分位数g-计算权重在各个子样本中保持稳定，从而确认了观察到的混合效应的可靠性。抑郁症状与对羟基苯甲酸酯暴露之间的交互作用可能通过共同的生物学途径解释，特别是炎症反应和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的失调。例如，妊娠期间接触对羟基苯甲酸酯会显著降低皮质醇水平，这种激素失衡在女性胎儿中更为明显，并与妊娠期高血压的风险增加有关。同时，母亲的抑郁症状作为一种独立的风险因素，可能通过炎症介导的机制与环境暴露（如空气污染物）相互作用，从而预测不良结局。现有证据表明，炎症途径（如NF-κB介导的促炎基因表达）和HPA轴激素失调是核心生物学机制。这两个因素可能协同作用，加剧母亲的应激反应并增加炎症水平，从而共同促进不良妊娠结局。

抑郁症状增加对环境暴露敏感性的发现与之前的多项研究结果一致。例如，研究表明，产前抑郁症状可以放大空气污染物（如颗粒物、二氧化氮和臭氧）对妊娠期高血压风险的影响，而在没有显著抑郁症状的女性中未见这种效应。此外，研究表明，产前环境暴露和母亲心理健康相互作用，影响后代的长期健康。例如，研究发现，在早期氮氧化物暴露的情况下，母亲的抑郁症状会加剧后代的情感障碍和精神病症状，并加速大脑老化。产前接触邻苯二甲酸盐和双酚类化学物质不仅与产后抑郁和焦虑症状的风险增加显著相关，而且当这些化学物质与心理社会压力结合时，还会直接对妊娠结局产生负面影响，如出生体重减少。总体而言，这些发现表明心理压力可能是多种化学物质和健康结果之间环境健康风险的关键调节因素，支持了母亲抑郁症状与对羟基苯甲酸酯暴露之间观察到的交互作用。

此外，一个意外但值得注意的发现是EtP与不同脂蛋白谱（APOs）之间的关联因抑郁症状状态而异。在患有抑郁症状的女性中，EtP与分娩窒息风险增加有关，而在没有显著抑郁症状的女性中，EtP与巨大儿风险增加呈正相关。尽管看似矛盾，但这种模式在生物学上是合理的，强调了母亲心理状态在调节环境化学物质暴露效应中的关键作用。首先，据报道对羟基苯甲酸酯具有致肥胖潜力。实验研究表明，几种对羟基苯甲酸酯可以促进脂肪细胞分化并激活过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARγ）等核受体，从而影响脂质代谢。这些效应可能导致胎儿生长模式的改变，特别是在代谢有利的条件下。这与在无显著抑郁症状的女性中观察到的EtP与巨大儿之间的正相关一致。其次，包括EtP在内的对羟基苯甲酸酯可以穿过胎盘屏障，研究表明在配对的母体和脐带血清样本中可以测量到胎儿与母体的浓度比，体外人类胎盘灌注模型也表明EtP和其他对羟基苯甲酸酯的转移程度接近。在母亲抑郁症状的背景下——其特征是HPA轴失调、糖皮质激素水平升高和炎症状态加剧——胎盘对异生物质的处理可能会发生显著改变，可能导致胎儿生长受到限制。第三，新兴证据表明环境化学物质的代谢效应可能因潜在的生理和心理社会条件而异。多项研究表明，环境化学物质暴露和母体压力因素可能相互作用，影响围产期结局，可能改变生物途径，如HPA轴调节、炎症和营养运输。例如，某些环境毒性化学物质（EDCs）在基线条件下可能促进脂肪生成，但在母体压力增加和激素反应改变的情况下，它们的影响可能导致胎儿发育轨迹改变，包括营养转移和生长模式的受损。总体而言，这些机制支持了相同化学物质暴露可能导致不同胎儿结局的观察，强调了在产前风险评估中考虑环境和心理社会因素的重要性。

在中国，对羟基苯甲酸酯主要用于个人护理产品、化妆品和包装食品中，其中MeP和PrP是在普通人群中最常检测到的同系物。我们的发现表明，减少孕期不必要的对羟基苯甲酸酯产品的接触，特别是在患有抑郁症状的女性中，可能是一种可行的公共卫生策略。常规产前护理可以纳入抑郁症状筛查，以识别高风险亚群，从而提供有针对性的减少环境暴露的建议。值得注意的是，本研究中有44.8%的女性表现出抑郁症状（EPDS ≥ 9），高于最近一项针对中国11个省100,020名孕妇的大规模调查报告的25.8%。有几个因素可能解释了这种相对较高的筛查率。首先，参与者来自一家三级医院，这些孕妇更可能经历高风险妊娠、妊娠并发症或更多的健康相关问题，所有这些都可能导致心理压力增加。相比之下，全国性调查通常包括社区和医院环境的参与者，导致总体患病率估计较低。其次，需要强调的是，EPDS是一种筛查工具，而不是诊断工具。它旨在最大化敏感性并识别抑郁症高风险个体。之前在中国人群中的验证研究表明，尽管大量孕妇的筛查结果可能呈阳性（EPDS ≥ 9），但临床诊断的抑郁症患病率要低得多。例如，一项大型个体参与者数据荟萃分析表明，基于EPDS（例如，EPDS ≥ 9）的抑郁症患病率估计往往高于通过结构化临床访谈确认的诊断；汇总的EPDS ≥ 9患病率约为27.8%，而基于SCID的重大抑郁症患病率约为9.0%。这表明EPDS主要识别抑郁症状而不是临床诊断。因此，本研究中报告的患病率反映了抑郁症状而不是临床诊断的抑郁症，这可能部分解释了观察到的较高比率。第三，研究设置、社会经济因素和评估时间的差异也可能导致不同研究之间的患病率估计差异。重要的是，本研究的主要目的不是估计抑郁症状的总体患病率，而是评估其在孕前对羟基苯甲酸酯暴露与脂蛋白谱关联中的调节作用。因此，尽管在将绝对患病率推广到更广泛的人群时需要谨慎，但观察到的交互效应的内部有效性不太可能受到影响，这些发现为妊娠期间环境和心理社会暴露的联合效应提供了有意义的见解。

本研究的优势在于其全面的方法，用于研究孕前对羟基苯甲酸酯暴露与母亲抑郁症状对不良妊娠结局的交互作用。作为一项前瞻性队列研究，我们能够建立暴露与结局之间的时间关系，这加强了因果推断。通过使用大样本量和严格的统计方法（包括LASSO回归和分位数g-计算），我们能够控制多个协变量并评估对羟基苯甲酸酯混合物的联合效应。此外，使用EPDS提供了一个经过验证的工具来评估母亲的心理压力。然而，也应承认一些局限性。尽管我们控制了多个协变量，但仍可能存在其他未测量的混杂因素影响结果。例如，我们没有评估对羟基苯甲酸酯的具体暴露来源，如饮食、个人护理产品或环境因素，这可能导致暴露分类错误，并限制我们识别关键暴露途径的能力。此外，EPDS是一种自我报告问卷，尽管广泛使用，但它可能无法捕捉妊娠期间心理压力的所有方面。未来的研究应侧重于具有详细暴露评估和多个测量时间点的纵向研究，以更好地理解暴露和结局的动态。此外，实验设计或干预措施有助于阐明观察到的交互作用的潜在生物学机制。

5 结论

在这项前瞻性队列研究中，孕前对羟基苯甲酸酯暴露与脂蛋白谱风险增加有关，其中PrP与胎儿窘迫显著相关，而混合暴露与巨大儿风险增加有关。更重要的是，母亲的抑郁症状对这些关联表现出显著的调节作用，尤其是在患有抑郁症状的女性中，PrP和EtP对脂蛋白谱的影响更为明显。这些发现强调了将环境化学物质暴露和心理健康状态纳入产前护理的必要性，以便更好地识别高风险人群并制定全面的干预策略。