关于酒精使用障碍患者中COVID-19症状性疾病与特定临床及血液参数之间关系的初步见解

《Frontiers in Public Health》：Initial insights into the relationship between symptomatic COVID-19 disease and specific clinical and blood parameters in patients with alcohol use disorder

　　摘要
背景：由于慢性酒精使用与COVID-19疾病之间存在双向关系和共同的生物学途径，患有酒精使用障碍（AUD）的患者面临更高的长期COVID-19相关后果风险。然而，在研究COVID-19疾病相关不良后果的文献中，这些患者的代表性明显不足。
目的：因此，我们全面比较了有症状的COVID-19病史的AUD患者与无COVID-19病史的AUD患者之间的初始差异。我们调查了COVID-19组和非COVID-19组在酒精使用程度（酒精消费、酒精渴求）、认知功能（通过蒙特利尔认知评估测试）和基本血液参数方面的差异。
方法：这项初步研究分两个时间点进行，间隔6个月。参与者包括32名COVID-19 AUD患者和31名非COVID-19 AUD患者，所有参与者均符合严格的纳入和排除标准。评估了社会人口统计问卷、COVID-19访谈以及经过验证的测量工具（5.0.0迷你国际精神病学访谈（M.I.N.I.）、宾夕法尼亚酒精渴求量表（PACS）、酒精使用障碍识别测试（AUDIT）、蒙特利尔认知评估（MoCA）和修订版临床机构酒精戒断评估量表（CIWA-Ar）。同时测量了血液参数：红细胞沉降率（ESR）和C反应蛋白（CRP）作为炎症指标；丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）作为生化指标；以及总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）和甘油三酯（TG）作为脂质参数。
结果：在COVID-19组中，93.7%的参与者病情较轻。两组在认知功能方面存在显著差异，非COVID-19组的认知功能有所改善，而COVID-19组则保持不变[F(1, 56.157) = 6.875, p = 0.011]。TC在COVID-19组中随时间显示出明显的变化模式[F(1, 49.997) = 18.234, p = < 0.001]。CRP与从COVID-19康复后的时间呈弱负相关（b = ?0.025, p = 0.009）。与非复发组相比，复发组的认知功能在六个月后也有所改善[F(1, 56.157) = 6.879, p = 0.011]。所有参与者的HDL水平在六个月后均有所升高[F(1, 58.036) = 4.604, p = 0.036]。
结论：COVID-19 AUD患者需要长期随访以监测认知功能和血液参数。非复发组的更好的临床和血液结果支持减少酒精使用的总体益处。

1. 引言
慢性酒精使用与COVID-19之间存在双向关系。患有酒精使用障碍（AUD）的个体感染严重急性呼吸综合征冠状病毒-2（SARS-CoV-2）、出现COVID-19并发症、住院和死亡的风险增加（1, 2）。其原因包括：多种躯体和精神合并症、免疫力下降、对病毒感染的易感性增加、肺功能下降、肺部抗氧化剂谷胱甘肽减少以及急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的风险增加（3, 4）。这些不良COVID-19后果的可能性随着AUD严重程度的增加而增加（5）。反之，经历过COVID-19疾病的个体发展成AUD的风险也会增加。此外，问题性酒精使用可能是“长COVID”的一种潜在表现（6）。慢性酒精使用和COVID-19疾病会损害相同的器官系统（4, 7）。SARS-CoV-2可以穿过血脑屏障，通过神经炎症、病毒性脑炎、缺氧、脑血管事件和神经退行性变等多种机制导致认知障碍（8）。AUD患者在COVID-19后更容易出现认知功能下降，因为酒精使用通过直接毒性效应和多种与酒精相关的躯体合并症对认知功能产生负面影响，可能导致痴呆（9）。此外，从COVID-19中恢复的个体可能存在基本的血液参数异常（4, 10–12）。在报告长COVID症状的个体中观察到C反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）升高（10）。高达50%的急性COVID-19患者出现肝脏功能障碍，丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平升高可能持续很长时间（11）。研究表明，住院患者入院时低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）水平受损，血脂水平在康复后6个月才有所改善（12）。同样，慢性酒精使用与炎症、生化和脂质参数的异常相关（4, 13）。酒精使用会导致肠道渗漏和肠道炎症，从而增加病原体进入血液，促进全身炎症并升高炎症标志物（3, 4, 7）。此外，酒精还会改变血液中的HDL、LDL、甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）水平（13）。只有少数研究关注了COVID-19疾病的急性后果，并且包括AUD患者（7, 14）。一项回顾性研究表明，有酒精滥用史的患者在急性COVID-19期间更可能出现呼吸困难和至少一种神经精神症状（14）。作者建议对出现COVID-19症状的患者进行常规酒精滥用筛查（14）。此外，AUD和COVID-19疾病共同导致心理（通过认知和情绪失调）和生物学（通过肠道菌群失调）变化，这可能是急性COVID-19康复后仍出现神经精神症状的机制（7）。在大流行期间，AUD的严重程度似乎有所加剧，尤其是在已有心理健康问题的个体中（7, 15）。AUD患者人群中的谵妄震颤发作数量和心理合并症的发病率增加（15）。与普通人群相比，AUD患者更容易受到与疫情相关的压力因素的影响，这些压力因素构成了复发的重大心理社会风险（16, 17）。因此，慢性酒精使用和COVID-19疾病可能通过双向关系和共同的病理生理途径在有过症状COVID-19病史的AUD患者中产生放大效应，可能导致长期后果（4, 6, 7）。然而，关于这种相互作用的全面研究仍不足（6, 7）。
基于这些原因，我们旨在全面比较有症状COVID-19病史的AUD患者（暴露组）与无症状病史的AUD患者（非暴露组）之间的初始差异。我们在两个时间点（间隔6个月）评估了酒精使用程度（酒精消费和渴求）、认知功能和血液参数（ESR、CRP、GGT、ALT、AST、TG、TC、LDL、HDL）。这项初步研究的性质是探索性的，其主要目的是为更大规模的综合研究项目奠定基础。我们预计COVID-19组会表现出更严重的AUD症状、更差的认知表现和更大的血液参数紊乱（更明显的肝脏损伤、更高的炎症标志物和高脂血症）。

2. 方法
2.1 研究设计
这项初步研究分为两个时间点进行（第一次从2023年3月到2024年3月，第二次在6个月后）。该研究是更大规模的前期观察项目的一部分，该项目旨在探讨有症状COVID-19疾病与AUD患者精神症状之间的关联，研究时间为2023年3月20日至2025年3月21日（随访仍在进行中）。在克罗地亚扎格勒布Vrap?e大学精神病院的成瘾科，连续招募了32名COVID-19 AUD患者和32名非COVID-19 AUD患者，这些患者都在接受AUD治疗（住院、每日住院或门诊）。第一次评估至少在初次戒酒10天后进行（以减少酒精中毒和戒断的急性影响），第二次评估在6个月后进行。由于最严重的酒精戒断症状通常在停止饮酒后的前四天内出现，我们认为10天或更长的时间足以使酒精的急性影响减弱（18–20）。
G*Power分析表明，对于重复测量、组间交互作用设计和假设测量之间相关性为0.5的情况，该样本量足以检测出效应大小f = 0.18（即小到中等效应）。一些参与者未能在第二次评估前保持戒酒状态，通过在所有分析中纳入复发作为调节因素来统计控制复发对症状严重程度和血液参数的影响。
克罗地亚扎格勒布Vrap?e大学精神病院的伦理委员会根据《赫尔辛基宣言》标准书面批准了这项研究。

2.2 参与者
共有64名参与者在知情同意的情况下参与了这项研究，遵循了人类研究的伦理原则。所有参与者的AUD诊断依据是《国际疾病分类》第10版（ICD-10）（21）、《精神障碍诊断与统计手册》第五版文本修订版（DSM-5-TR）（22）和5.0.0迷你国际精神病学访谈（M.I.N.I.）（23）。我们的参与者符合ICD-10的酒精依赖标准（21）、DSM-5的酒精使用障碍标准（22）以及M.I.N.I.的当前酒精依赖标准（23）。在克罗地亚，仍使用ICD-10作为官方诊断系统，而不是ICD-11，因此在本研究中采用了该系统。我们的上一项研究也使用了相同的诊断框架（24）。参与是自愿的，不涉及任何形式的财务或其他补偿。
纳入标准包括：
(1) 在首次评估前12个月内未戒酒的AUD患者，
(2) 评估当天呼出气体酒精检测阴性且尿液中非法精神活性物质检测阴性，
(3) 正在进行AUD治疗，包括药物治疗（抗焦虑药、治疗AUD的药物、催眠剂或这些药物的组合）和个人或团体心理治疗，
(4) 年龄在18–65岁之间，
(5) 具有法定行为能力。
排除标准包括：
(1) 生活中曾经使用任何精神活性物质（包括大麻）、咖啡因和尼古丁，
(2) 伴有严重的精神障碍（重度抑郁障碍、双相情感障碍和/或精神病），
(3) 未提及的AUD治疗方法，
(4) 严重的躯体疾病，包括恶性肿瘤、血液系统疾病和未治疗的慢性躯体疾病，
(5) 营养不良（BMI < 18.5 kg/m2）或严重肥胖（BMI > 35 kg/m2），
(6) 妊娠和哺乳，
(7) 重度酒精戒断症状（修订版临床机构酒精戒断评估量表（CIWA-Ar）得分 > 7，
(8) 听力和/或视力障碍，
(9) 智力障碍或痴呆，
(10) 上个月自我报告的急性感染或/和炎症性系统性疾病或自身免疫性疾病，
(11) 以前被诊断为高脂血症并接受过降脂药物治疗，
(12) 非酒精性病因的肝病、急性酒精性肝炎的诊断和肝移植，
(13) 患者退出研究。
这些纳入和排除标准也适用于第二次评估。唯一的例外是一些参与者未能保持戒酒状态，因此在分析中将复发作为调节因素纳入。
参与者被分为两组：如果他们报告至少一种COVID-19相关症状并且随后PCR检测结果呈阳性，则归类为COVID-19（暴露组）；如果他们自我报告没有COVID-19相关症状并且从未在PCR或抗原检测中呈阳性，则归类为非COVID-19（非暴露组）。还查看了参与者的医疗记录。PCR或抗原确认的无症状感染者被排除在外，因为我们的分类要求症状与检测结果一致。因此，被归类为暴露组需要同时满足PCR检测阳性且有COVID-19相关症状的条件，而被归类为非暴露组则需要两者均不存在。在第二次评估中报告过去六个月内有COVID-19症状的参与者被排除在统计分析之外。
无法完全排除暴露分类偏差的可能性，因为非暴露组中可能存在无症状病例或未报告的轻微症状，尤其是在考虑到COVID-19表现的多变性的情况下（26–28）。尽管如此，严格的纳入和排除标准使我们能够研究具有明显COVID-19相关症状的个体与没有此类症状的个体之间的差异。

2.3 研究措施
社会人口统计数据（年龄、性别、教育水平、工作状况、婚姻和住房状况、子女数量以及社会经济状况）。
关于从有症状COVID-19疾病中恢复的临床访谈（发作次数、自最后一次阳性SARS-CoV-2测试以来的时间、治疗特征、疫苗接种状况）。COVID-19相关症状定义为任何在时间和临床上与确认的SARS-CoV-2感染相关的症状，包括原有疾病的恶化。症状列表全面且详细，因为SARS-CoV-2感染可能影响任何器官系统（26-28）。酒精使用障碍识别测试（AUDIT）通过10个问题来自我评估过去一年的酒精使用严重程度。得分8分或以上被视为危险或有害的酒精使用（29）。作为可靠性的衡量指标，我们样本中的Cronbach's alpha值分别为α1（首次评估）= 0.90和α2（第二次评估）= 0.91。宾夕法尼亚酒精渴求量表（PACS）是一种自我报告的过去一周内酒精渴求程度的量表（30）。该量表衡量渴求的频率、强度、持续时间、对酒精使用的抵抗力以及总体渴求程度。各项目的得分范围为0到6分，最高得分为30分。得分15分或以上表示有临床意义的渴求（30, 31）。我们样本中的Cronbach's alpha值为α1（首次评估）= 0.91和α2（第二次评估）= 0.93。蒙特利尔认知功能评估（MoCA）是一种用于检测认知障碍的筛查工具（32），在涉及AUD个体的研究中广泛使用（33）。MoCA是一个简短的30分评估，通常在10分钟内完成，通常使用26分作为临界值，得分25分或以下表示存在认知障碍（32）。我们样本中的Kuder-Richardson 20值为KR-20（首次评估）= 0.74和KR-20（第二次评估）= 0.70。炎症指标（ESR、CRP）、生化指标（AST、ALT、GGT）和脂质指标（TG、TC、LDL、HDL）通过自动化分析仪测定。使用了克罗地亚日常临床实践中常用的参考值：ESR（5-28 mm/h）、CRP（不超过5 mg/L）、AST（8-30 U/L）、ALT（10-36 U/L）、GGT（9-35 U/L）、TG（不超过1.7 mmol/L）、TC（不超过5 mmol/L）、LDL（不超过3 mmol/L）、HDL（从1.2 mmol/L开始）。通过测量ESR和CRP，我们旨在评估潜在的免疫激活；检查肝酶水平以评估可能的肝功能障碍；分析脂质指标以识别可能的代谢紊乱。在两个时间点对相同的社会人口统计问卷、COVID-19访谈、测量工具和血液参数进行了评估。

2.4 数据分析
计算了COVID-19组和非COVID-19组中所有AUD患者的社会人口统计变量的描述性统计。为了评估分布的正态性，我们检查了两组内酒精使用、酒精渴求、认知功能、炎症指标、生化指标和脂质指标的偏度和峰度，并进行了Shapiro-Wilks检验。
本文的目的是探讨在两个不同时间点（六个月间隔），暴露于有症状的COVID-19疾病与未暴露于该疾病的AUD患者在酒精使用、酒精渴求、认知功能、炎症指标、生化指标和脂质指标方面的差异。然而，在设计分析策略时发现了两个重要变量。首先，与所有感兴趣的因变量（9, 13, 34, 35）相关的酒精使用复发是可能的，有52%的患者在两次测量之间出现了复发（非COVID-19组为58%，COVID-19组为44%）。复发状态是通过临床访谈和AUDIT确定的。复发定义为在第二次评估前的六个月内至少有一次饮酒。这在我们的分析中被视为一个二元变量。其次，在COVID-19组中，患者自上次阳性PCR检测以来的时间分布不均。此外，从第一次到第二次测量之间，每位患者的最后一次阳性PCR检测时间也有所不同，这使其成为一个时变协变量。为了处理数据集中的所有方面（参与者因素之间及其交互作用，以及时变协变量），采用了线性混合效应建模进行数据分析。在所有模型中， definíce参与者级别的随机截距来模拟参与者内的重复测量。酒精使用、酒精渴求、认知功能、炎症指标、生化指标和脂质指标是模型中的因变量（DVs）。对于每个DV，应用了两种模型策略。在第一个模型中，测量时间点（T1 vs. T2）、COVID-19组（暴露于COVID-19 vs. 未暴露于COVID-19）和复发状态（是 vs. 否）被设置为固定效应，并我们观察了它们之间的主要效应、所有双向和三方交互作用。通过Bonferroni校正的事后分析解释了统计上显著的最高阶交互作用，并基于模型估计了边际均值。接下来是第二个模型，其中将自上次阳性PCR检测以来的时间（以平均值为中心，0表示平均时间）作为协变量。然而，这仅能在COVID-19亚样本中进行，我们检查了在包括暴露时间作为协变量后观察到的统计效应是否仍然相同。
我们没有在模型中包含额外的协变量（社会人口统计数据、疫苗接种状态、COVID-19疾病的严重程度和持续时间），以保持统计功效并避免过拟合，这是由于样本量较小。

2.4 数据分析
计算了COVID-19组和非COVID-19组中所有AUD患者社会人口统计变量的描述性统计。为了评估分布的正态性，我们检查了两组内酒精使用、酒精渴求、认知功能、炎症指标、生化指标和脂质指标的偏度和峰度，并进行了Shapiro-Wilks检验。
本文的目的是探讨在两个不同时间点（六个月间隔），暴露于有症状的COVID-19疾病与未暴露于该疾病的AUD患者在酒精使用、酒精渴求、认知功能、炎症指标、生化指标和脂质指标方面的差异。然而，在设计分析策略时发现了两个重要变量。首先，与所有感兴趣的因变量（9, 13, 34, 35）相关的酒精使用复发是可能的，有52%的患者在两次测量之间出现了复发（非COVID-19组为58%，COVID-19组为44%）。复发状态是通过临床访谈和AUDIT确定的。复发定义为在第二次评估前的六个月内至少有一次饮酒。这在我们的分析中被视为一个二元变量。其次，在COVID-19组中，患者自上次阳性PCR检测以来的时间分布不均。此外，从第一次到第二次测量之间，每位患者的最后一次阳性PCR检测时间也有所不同，这使其成为一个时变协变量。为了处理数据集中的所有方面（参与者因素之间及其交互作用，以及时变协变量），采用了线性混合效应建模进行数据分析。在所有模型中，定义了参与者级别的随机截距来模拟参与者内的重复测量。酒精使用、酒精渴求、认知功能、炎症指标、生化指标和脂质指标是模型中的因变量（DVs）。对于每个DV，应用了两种模型策略。在第一个模型中，测量时间点（T1 vs. T2）、COVID-19组（暴露于COVID-19 vs. 未暴露于COVID-19）和复发状态（是 vs. 否）被设置为固定效应，并我们观察了它们之间的主要效应、所有双向和三方交互作用。通过Bonferroni校正的事后分析解释了统计上显著的最高阶交互作用，并基于模型估计了边际均值。这个模型之后是第二个模型，其中将自上次阳性PCR检测以来的时间（以平均值为中心，0表示平均时间）作为协变量。然而，这仅能在COVID-19亚样本中进行，我们检查了在包括暴露时间作为协变量后观察到的统计效应是否仍然相同。我们没有在模型中包含额外的协变量（社会人口统计数据、疫苗接种状态、COVID-19疾病的严重程度和持续时间），以保持统计功效并避免过拟合，这是由于样本量较小。
随访数据缺失了五名停止AUD治疗且未参加第二次评估的参与者。

3 结果
3.1 描述性统计和正态性检验
一名参与者被排除在分析之外，因为他们在上一次研究时没有暴露于COVID-19，但在第二次时间点之前检测出阳性PCR结果，因此无法明确归属于任何研究组。
63名AUD患者中大多数是男性，受教育程度为中等，有工作，已婚或有伴侣关系，有孩子，与伴侣和孩子同居，具有中等的社会经济地位。51.7%的参与者在6个月后出现了酒精复发。
描述性统计表明，两组在大多数社会人口统计和临床特征上相似，尽管在年龄、性别分布、教育程度和酒精复发频率方面观察到一些差异（表1）。COVID-19组比非COVID-19组略年轻，平均年龄的差异较小，两组之间的年龄分布有相当大的重叠（48.03 ± 9.3岁 vs. 52.2 ± 8.73岁）。与非COVID-19组相比，COVID-19组中女性的比例更高（40.6% vs. 22.6%），而非COVID-19组中男性占多数（77.4%）。COVID-19组中接受过高等教育的比例更高（34.4% vs. 16.2%），而非COVID-19组中接受中等教育的比例较高（67.7% vs. 46.9%）。非COVID-19组的酒精复发率高于COVID-19组（58.1% vs. 44.4%）。两组的就业率、住房状况、父母状况、子女数量、婚姻状况和社会经济地位大致相同。
表1 变量
总体样本 COVID-19组 非COVID-19组
年龄（平均 ± 标准差），岁 50.10 ± 9.04 48.03 ± 9.31 52.23 ± 8.73 0.065
性别 女性 20 (31.7%) 13 (40.6%) 7 (22.6%) 0.124
男性 43 (68.3%) 19 (59.4%) 24 (77.4%)
教育程度* 初等 8 (12.7%) 5 (15.6%) 3 (9.7%) 0.254
中等 36 (57.1%) 15 (46.9%) 21 (67.7%)
高等教育 16 (25.4%) 11 (34.4%) 5 (16.2%)
硕士学位或博士学位 3 (4.8%) 1 (3.1%) 2 (6.5%)
工作状况 无业 12 (19.0%) 7 (21.9%) 5 (16.1%) 0.493
有业 42 (66.7%) 22 (68.7%) 20 (64.6%)
退休 9 (14.3%) 3 (9.4%) 6 (19.4%)
婚姻状况 单身 10 (15.9%) 5 (15.6%) 5 (16.1%) 0.904
已婚或有伴侣关系 34 (54%) 17 (53.2%) 17 (54.8%)
离婚 16 (25.4%) 9 (28.1%) 7 (22.6%)
寡居 3 (4.8%) 1 (3.1%) 2 (6.5%)
父母状况 有 48 (76.2%) 25 (78.2%) 23 (74.2%) 0.714
无 15 (23.8%) 7 (21.8%) 8 (25.8%)
子女数量（平均 ± 标准差） 1.38 ± 1.02 1.28 ± 0.88 1.48 ± 1.51 0.436
住房状况 独居 12 (19%) 6 (18.8%) 6 (19.4%) 0.874
与主要家庭成员同住 13 (20.6%) 7 (21.9%) 6 (19.4%)
与子女同住 6 (9.5%) 3 (9.3%) 3 (9.7%)
与伴侣同住 13 (20.6%) 8 (25.0%) 5 (16.1%)
与伴侣和子女同住 19 (30.2%) 8 (25.0%) 11 (35.5%)
社会经济地位** 低于平均水平 14 (22.2%) 7 (21.9%) 7 (22.6%) 0.422
平均水平 39 (61.9%) 20 (62.5%) 19 (61.3%)
高于平均水平 10 (15.9%) 5 (15.6%) 5 (16.1%)
复发 是 30 (51.7%) 12 (44.4%) 18 (58.1%) 0.3
否 28 (48.3%) 15 (55.6%) 13 (41.9%)
是否感染COVID-19 是 32 (50.8%) 否 31 (49.2%)
是否接种疫苗 是 40 (63.5%) 22 (68.7%) 18 (58.1%) 0.378
否 23 (36.5%) 10 (31.3%) 13 (41.9%)
因COVID-19疾病接受的治疗 院外治疗 30 (93.7%) 住院治疗 2 (6.3%)
PCR确认的SARS-CoV-2感染次数（平均 ± 标准差） 1.31 ± 0.59
自上次阳性PCR检测以来的时间（平均 ± 标准差），天 577.53 ± 430.21
接种疫苗剂量次数（平均 ± 标准差） 2.41 ± 0.60 2.44 ± 0.71 2.38 ± 0.49
自上次接种疫苗剂量以来的时间（平均 ± 标准差），月 19.55 ± 5.80 16.88 ± 4.61 21.71 ± 5.86
[COVID-19（N = 32）和非COVID-19组（N = 31）的酒精使用障碍患者的社会人口统计和COVID-19疾病特征](N = 63)。
SD，标准差，p – 卡方检验或t检验相关的p值。
* 教育程度 = 初等（8年），中等（12年），高等教育程度（≤ 15年），硕士学位或博士学位（> 15年）。
** 基于个人和家庭收入的自我报告。
关于COVID-19状态，51%的参与者感染了有症状的COVID-19疾病。平均有症状的SARS-CoV-2感染次数为1.31 ± 0.59次。自上次阳性PCR检测以来的平均时间为577.53 ± 430.21天，平均接种疫苗剂量次数为2.41 ± 0.60次。自上次接种疫苗剂量以来的时间为19.55 ± 5.80个月。在患有有症状的COVID-19疾病的参与者中，只有6.3%需要住院治疗。总体而言，63.5%的参与者接种了疫苗，COVID-19组的疫苗接种率略高于非COVID-19组（68.7% vs. 58.1%）（表1）。
此外，我们还测试了COVID-19组和非COVID-19组在上述描述性变量之间是否存在显著差异。结果显示，在年龄、子女数量和接种疫苗剂量数量以及性别比例、教育程度、工作状况、婚姻状况、是否有子女、住房状况、社会经济状况和复发方面，两组之间没有差异（所有p > 0.05，表1）。唯一观察到的统计显著差异是最后一次接种疫苗的时间，COVID-19组（16.88 ± 4.61）自上次接种疫苗以来的时间显著短于非COVID-19组（21.71 ± 5.86）。
Shapiro-Wilks检验的结果（补充表1）表明，大多数变量与理论上的正态分布存在显著差异。然而，这些偏差被认为是轻微的，不太可能显著影响线性混合效应模型的结果。首先，组大小相等，并且参与者内有重复测量，增加了观察总数。其次，偏度和峰度系数均在可接受范围内：大多数值低于偏度的阈值3和峰度的阈值10（38）。

3.2 线性混合效应模型：组别、时间、复发及其交互作用
表2展示了在两个不同时间点（六个月间隔），暴露于有症状的COVID-19疾病与未暴露于该疾病的AUD患者在酒精使用、酒精渴求、认知功能、炎症指标、生化指标和脂质指标方面的差异的线性混合效应模型结果，而事后比较和统计显著结果的估计边际均值显示在补充表2中。分析表明，ESR、CRP、GGT、TG和LDL在时间、组别、复发固定效应及其交互作用项方面没有显著差异。只有HDL的时间主效应具有统计学意义，表明所有患者的这一参数在T2阶段平均有所增加。PACS、AST和ALT在复发的患者中的平均值高于未复发的患者。MoCA分数的结果模式更为复杂，时间*组别和时间*复发的双向交互作用项具有统计学意义。事后检验和估计边际均值的结果表明，MoCA分数从T1增加到T2，但仅适用于非COVID-19组的参与者，而COVID-19患者的分数保持不变。此外，未复发的患者的MoCA分数从T1增加到T2，而复发的患者在T1和T2之间的分数保持不变。最后，时间*组别*复发的三向交互作用对TC参数具有统计学意义。研究表明，在复发的COVID-19患者中，TC从T1降低到T2，而在未复发的COVID-19患者中TC增加。表2显示了模型参数和固定效应的解释。

对于未复发的组，TC减少了；而在复发的组中，TC保持不变。其他统计参数在不同组间的变化也有所体现，例如AUDIT得分在复发组中较低，而PACS得分在复发组中较高。此外，CRL、MRL、R2等指标也显示出组间差异。

线性混合效应模型用于检测时间、复发以及COVID-19组和非COVID-19酒精使用障碍患者在酒精使用严重程度、渴求、认知功能、炎症、生化和脂质参数方面的影响。结果显示，在暴露于有症状COVID-19疾病的AUD患者与未暴露的患者中，时间（T）对酒精使用、酒精渴求、认知功能、炎症、生化和脂质参数的影响存在显著差异。控制时间变化和复发后，时间对CRP、HDL等指标的影响并不显著。这表明，自从最后一次PCR检测呈阳性以来的时间与CRP呈负相关（b = ?0.025, p = 0.009）。

在COVID-19组中，AST和ALT、AST和GGT之间观察到较大且正向的相关性。此外，AUDIT和PACS、AST和CRP、GGT和ALT以及TC和TG之间也观察到中等程度且正向的相关性。而在非COVID-19组中，AUDIT和MOCA得分之间观察到负相关。

在本次初步研究中，我们发现了COVID-19患者与非COVID-19 AUD患者在酒精使用、渴求、认知功能以及部分血液参数（炎症、生化、脂质）方面的初始差异。结果还表明，COVID-19组患者的认知功能在六个月后有所改善，而非COVID-19组则没有显著变化。先前研究指出，COVID-19可能导致所有认知领域的损伤，并且这种损伤会持续超过12个月。虽然非住院COVID-19患者可能不会出现显著的长期认知损伤，但COVID-19仍然可能与某些长期认知障碍相关。有轻度COVID-19病史的AUD患者与无病史的患者在认知功能、炎症和脂质参数方面没有显著差异，但这一结论需要谨慎解读。未来应进行多中心研究，控制更多协变量，并检测更小的组间差异。随着时间推移，CRP水平下降，表明与轻度COVID-19相关的炎症反应可能会减弱。

此外，复发患者表现出更严重的酒精使用障碍、更高的酒精渴求以及更高的肝酶水平。戒酒对所有认知功能都有益处，有助于部分或完全恢复认知功能。虽然大多数COVID-19患者的COVID较轻，但酒精使用与许多问题相关，如免疫系统受损等。未来研究需要包括对照组，以确认这些发现的因果关系。反之亦然，认知功能较好的个体获得了更为有利的治疗结果（43）。出乎意料的是，在COVID-19患者群中，较高的总胆固醇（TC）水平与更好的认知功能相关，这进一步表明COVID-19可能对脂质水平产生了影响（如前所述，参见13, 52, 53）。然而，这种相关性分析仅具有探索性质，未来需要进一步的研究来探讨这些变量之间的因果关系。最后，COVID-19患者组中女性比例较高，且受教育程度较高的参与者也较多。先前的研究显示，女性更可能自我报告曾经感染过COVID-19（56–58），她们以及受教育程度较高的人群，对COVID-19相关健康的认知水平也更高，而这种认知水平与遵守COVID-19防控措施呈正相关（59–61）。此外，两组之间最后一次接种疫苗的时间差异并不令人意外，因为有COVID-19病史的人在康复后一段时间内被建议接种疫苗（62, 63）。

4.1 强项与局限性
本研究的优势在于，参与者的资格由一位成瘾专科医生根据详细的诊断标准进行评估，并使用了经过验证的测量工具来全面评估研究目的。同时，我们只纳入了符合严格资格标准的患者，从而限制了多种混杂因素对研究结果的影响。但本研究缺乏在COVID-19大流行前的预测试数据，因此无法直接衡量COVID-19疾病对研究结果的影响。尽管我们进行了随访研究，但还需要更长时间的随访。未来的研究应考虑更多的协变量，如社会人口统计学特征、疫苗接种情况、COVID-19疾病的严重程度和持续时间以及其他因素（如酒精使用模式和量、饮食、体力活动等）。我们的方法减少了将症状误归因于其他疾病的风险，并没有选择性地只纳入重症COVID-19病例。不过，未来的研究应包括血清学检测，以减少分类偏见（例如，在未暴露组中纳入未被发现的无症状或轻度感染者）。此外，未来的研究还应考虑选择偏倚（如基于医院的招募方式、男性参与者比例较高）和回忆偏倚（关于COVID-19病史的回忆）。鉴于这些局限性，本研究的结果不能直接推广到所有酒精使用障碍（AUD）患者群体，而应作为该领域未来研究的基础。不过，这项研究为了解有症状的COVID-19疾病与AUD患者临床和血液参数之间的关系提供了初步的见解。此外，该研究来自克罗地亚这一数据较少、相关经验有限的地区，因此具有重要的参考价值。

5 结论
我们的研究发现表明，COVID-19患者的认知功能、炎症指标和脂质参数需要长期随访。在未复发组中观察到了临床和血液参数的改善，这支持了AUD治疗及减少酒精使用的整体益处。