配体调控镍催化环状酸酐与烷基溴的化学选择性交叉亲电偶联：γ-酮酸与脱羰β-烷基化酸的可控合成

《Organic Chemistry Frontiers》：Ligand-controlled chemoselective nickel-catalyzed cross-electrophile coupling of cyclic anhydrides with alkyl bromides

本研究报道了一种Ni催化、配体调控的化学选择性交叉亲电偶联策略，利用简单易得的meso-环状酸酐与未活化烷基溴，通过选择bipy或Box配体，可高选择性地分别获得γ-酮酸或脱羰β-烷基化酸产物，为生物活性羧酸的合成提供了新方法。

　　

在有机合成化学中，如何高效、可控地构建碳-碳（C–C）键始终是核心挑战。羧酸衍生物因其稳定性和易得性，是理想的合成砌块，但传统的过渡金属催化反应往往面临选择性问题：是保留羰基进行酰基化，还是脱去羰基进行烷基化？这就像是一个化学“十字路口”，控制反应路径的“红绿灯”一直难以精准设置。特别是在使用廉价、稳定的烷基亲电试剂（如烷基溴）时，实现高化学选择性的交叉偶联更是鲜有报道。

针对这一难题，发表在《Organic Chemistry Frontiers》上的最新研究“Ligand-controlled chemoselective nickel-catalyzed cross-electrophile coupling of cyclic anhydrides with alkyl bromides”提出了一种巧妙的解决方案。该工作利用镍催化体系，仅通过改变配体，就实现了环状酸酐与烷基溴反应路径的精准切换，分别高选择性地合成了γ-酮酸和脱羰β-烷基化酸。

关键技术方法

研究建立了以Ni(COD)₂或NiCl₂(PPh₃)₂为催化剂、锌粉为还原剂的交叉亲电偶联体系。通过系统筛选配体（如bipy和Box配体）、溶剂（DMA）、底物比例及温度，确立了分别生成γ-酮酸（保留CO）和脱羰β-烷基化酸（脱CO）的两套最优条件。利用该体系对包括药物分子衍生物在内的多种底物进行了转化验证，并初步探讨了Ni-高烯醇化物中间体的反应机理。

结果与讨论

Reaction discovery and optimizations（反应发现与优化）

研究人员以顺式-1,2-环己烷二甲酸酐（1a）和环己基溴（2a）为模型底物进行条件优化。初期使用Ni(COD)₂/bipy（L1）体系，在DMA溶剂中主要得到酰基化产物γ-酮酸3aa。通过调整底物比例（1a : 2a = 1.5 : 1）、提高浓度（至1.3 M），产率可提升至78%。当将配体更换为bisoxazoline（Box, L5）并改用NiCl₂(PPh₃)₂为催化剂前体时，反应路径发生根本性转变，主要生成脱羰烷基化产物β-烷基化酸4，最优条件下产率达80%。这表明配体对反应的选择性（保留CO vs. 脱CO）起到了决定性作用。

Substrate scope of the acylation（酰基化反应的底物范围）

在L1配体作用下，反应倾向于生成γ-酮酸。该体系具有良好的官能团耐受性，底物1a与多种未活化的一级烷基溴（如含醚、酯、缩醛、烯烃、炔烃、硅醚等基团）都能顺利反应，以中等至良好的产率得到目标产物3aa–3ar。值得注意的是，二级烷基溴（如环己基溴）也能参与反应，但效率较低。研究还展示了该反应在合成生物活性分子（如降血脂药类似物）中的应用潜力。

Substrate scope of the decarbonylative alkylation（脱羰烷基化反应的底物范围）

在L5配体作用下，反应转向脱羰烷基化路径，生成β-烷基化羧酸产物4。该体系同样适用于多种一级烷基溴，包括苄位溴、含杂原子（如N- Boc-哌啶）的烷基溴，以及更复杂的药物分子衍生物（如吉非罗齐、雌酚酮衍生物），均能以良好至优秀的产率获得产物，且几乎完全抑制了酰基化副产物的生成。

Mechanistic studies（机理研究）

为了探究反应机理，研究人员进行了一系列实验。首先，自由基钟实验（使用环丙基甲基溴）在L5体系下观察到了开环产物，表明烷基溴可能通过单电子转移（SET）过程生成自由基中间体。其次，向L1（酰基化）体系中加入L5配体，会导致产率下降，暗示两种配体存在竞争。结合前人研究，作者提出了可能的机理：在L5体系下，Ni⁰对酸酐进行双电子氧化加成生成酰基-Ni^II中间体，随后发生快速脱羰生成Ni^II-高烯醇化物（烷基-Ni^II）中间体，该中间体被Zn还原为Ni^I后与烷基溴发生氧化加成/还原消除，最终得到脱羰产物。L5配体通过稳定Ni^II-高烯醇化物中间体，有效抑制了β-氢消除和异构化，从而高选择性地得到脱羰产物。

结论与意义

这项研究成功开发了一种镍催化、配体控制的化学选择性交叉亲电偶联反应。通过简单地切换配体（bipy vs. Box），即可从相同的环状酸酐和烷基溴底物出发，高选择性地分别合成γ-酮酸或脱羰β-烷基化酸。该方法避免了使用预先制备的有机金属试剂，具有底物易得、官能团耐受性高、选择性好等优点，为复杂羧酸类生物活性分子的高效合成提供了强有力的工具，也展示了配体在调控反应路径中的巨大潜力。