《Leukemia》：ASC4OPT: asciminib treatment optimization study in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase previously treated with two or more tyrosine kinase inhibitors
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本研究聚焦于慢性粒细胞白血病（CML）患者，尤其对既往≥2线TKI治疗反应不佳（失败、警告或不耐受）的患者，评估了新型STAMP抑制剂阿西米尼（asciminib）两种给药方案（40 mg 每日两次与80 mg 每日一次）的疗效与安全性。结果表明，在基线未达主要分子学反应（MMR）的患者中，阿西米尼治疗48周和96周的MMR率分别为39.4%和43.6%，且对基线已达MMR的患者显示出高维持率。两种方案安全性与既往研究一致。该研究支持阿西米尼可作为既往TKI治疗反应不佳的CML-CP患者的潜在标准治疗选择，为这一临床难题提供了新的解决思路。
慢性粒细胞白血病（Chronic Myeloid Leukemia, CML）是一种由费城染色体（Philadelphia chromosome）易位产生的BCR::ABL1融合基因驱动的血液系统恶性肿瘤。尽管以伊马替尼（imatinib）为代表的酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs）彻底改变了CML的治疗格局，但仍有部分患者会面临多重困境。比如，有些患者对现有TKI产生耐药，疾病控制不佳；有些患者虽然能达到治疗目标，却因药物不良反应（例如持续的、影响生活质量的低级别副作用）而无法耐受长期治疗。更棘手的是，那些处于治疗反应“警告”状态的患者，他们虽然尚未治疗失败，但已显示出反应欠佳的迹象，预示着未来疾病进展和不良结局的风险增加。随着治疗线数增加，有效的后续选择变得越来越有限。那么，对于这些已经历过至少两种TKI治疗但未能获得理想效果的慢性期CML（CML-CP）患者，是否存在一种疗效更佳、耐受性更好，甚至用药更为便捷的治疗新选择呢？
阿西米尼（asciminib）的出现，为解决上述困境带来了新希望。它是一种首创的、通过特异性靶向ABL肉豆蔻酰口袋（Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket, STAMP）发挥作用的BCR::ABL1变构抑制剂，其作用机制不同于传统的ATP竞争性TKI。基于关键III期ASCEMBL研究的积极结果，阿西米尼已在多个国家和地区获批用于治疗既往接受过≥2种TKI的CML-CP成人患者。然而，ASCEMBL研究主要纳入的是根据2013年欧洲白血病网（European LeukemiaNet, ELN）标准判定为治疗失败或不耐受的患者。随着2020年ELN指南更新，对“警告”反应的定义更加精细，这部分患者群体的临床需求愈发受到关注。此外，阿西米尼标准的每日两次给药方案需空腹服用，可能给患者的长期治疗依从性带来挑战。每日一次的给药方案是否同样有效且安全？对于治疗48周后仍未达标的患者，提高剂量是否仍能带来获益？对于因不耐受而换药、但基线已达主要分子学反应（Major Molecular Response, MMR）的患者，阿西米尼能否帮助他们维持良好的治疗反应？
为了回答这些问题，研究团队设计并开展了ASC4OPT（NCT04948333）这项国际多中心、开放标签、非比较性的IIIb期研究。该研究旨在更全面地评估阿西米尼在更广泛患者群体中的价值，探索其治疗优化的多种可能性。研究结果近期发表在血液学顶级期刊《Leukemia》上，为阿西米尼在难治/不耐受CML-CP患者中的应用提供了新的有力证据。
本研究采用的关键技术方法包括：1. 研究设计：国际多中心、开放标签、非比较性IIIb期临床试验设计，患者按1:1随机接受阿西米尼40 mg BID或80 mg QD治疗。2. 患者队列：纳入既往接受过≥2种TKI治疗的CML-CP成人患者，主要队列为根据ELN 2020标准判定为失败、警告或不耐受且基线未达MMR的患者（n=169）；探索性队列为不耐受且基线已达MMR的患者（n=30）。3. 疗效评估：通过实时定量逆转录聚合酶链反应（RT-qPCR）在中心实验室检测BCR::ABL1转录本水平（国际标准，IS），评估MMR、MR4（BCR::ABL1IS≤ 0.01%）、MR4.5（BCR::ABL1IS≤ 0.0032%）等分子学反应。4. 突变分析：使用二代测序（NGS）和桑格测序（Sanger sequencing）对BCR::ABL1激酶区突变进行基线和治疗后分析。5. 安全性评估：使用监管活动医学词典（MedDRA）和不良事件通用术语标准（CTCAE）对不良事件进行分类和分级。
研究结果
患者
研究在2021年11月至2023年3月期间，共纳入了169名基线未达MMR的患者进入主要队列，随机分至阿西米尼40 mg BID（n=85）或80 mg QD（n=84）组。此外，还纳入了30名基线已达MMR的不耐受患者作为探索性队列。患者大多经过重度预处理，且多数因耐药停用前序TKI。数据截止时（2025年2月11日），中位随访时间为124.1周。
疗效：主要终点
对于主要队列患者，第48周时的MMR率为39.4%（95% CI: 31.9, 47.3），其中40 mg BID组为43.4%，80 mg QD组为35.4%。两组间的数值差异在针对基线不平衡因素进行倾向性评分加权分析后无统计学意义。
疗效：次要终点
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长期疗效与深度反应：MMR率随时间持续增加，至第96周时，总体MMR率达43.6%（40 mg BID组45.8%，80 mg QD组41.5%）。第48周和第96周的MR4率分别为17.0%和17.0%，MR4.5率分别为10.3%和10.9%。此外，第48周时63.6%的患者达到BCR::ABL1IS≤ 1%，第48周的完全细胞遗传学反应（CCyR）率为58.2%。
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剂量递增疗效：在40名于第48周未达MMR或之后丧失MMR、并将阿西米尼剂量递增至200 mg QD的患者中，有17.5%在第96周时达到了MMR。
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MMR维持：在基线已达MMR的探索性队列患者中，阿西米尼治疗显示出良好的维持效果，第48周和第96周的MMR维持率分别为93.3%和86.7%，且达到MR4和MR4.5的患者比例随时间增加。
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患者报告结局：通过MD安德森症状量表-CML（MDASI-CML）评估发现，患者的症状严重程度和对日常生活的干扰评分在治疗第4周即有轻微但快速的下降，并维持至第96周，表明生活质量得以维持。
安全性
在主要队列中，94.0%的患者报告了任何级别的不良事件（AE），37.5%报告了≥3级AE。最常见的AE包括血小板计数降低、贫血、中性粒细胞计数降低等。导致治疗中止的AE发生率为7.1%。胰腺酶升高发生率为13.1%，主要为低级别，无胰腺炎报告。动脉闭塞事件（AOE）发生率为6.5%。探索性队列的安全性特征与主要队列类似。两种给药方案（40 mg BID 与 80 mg QD）的安全性特征一致，剂量递增至200 mg QD后未出现新的安全信号。
BCR::ABL1突变
在主要队列中，14.8%的患者基线时检测到BCR::ABL1突变，最常见的是Y253H。基线存在M244V突变的患者几乎全部中止了治疗，提示该突变可能介导对阿西米尼的耐药；而基线存在Y253H突变的患者全部仍在治疗中，且多数获得了MMR。治疗期间有9名患者出现了新发突变。
结论与讨论
ASC4OPT研究结果表明，在既往接受过≥2种TKI治疗（包括处于ELN 2020定义的“警告”反应）的CML-CP患者中，阿西米尼无论是40 mg每日两次还是80 mg每日一次给药，均显示出高效性和良好的安全性。与关键的ASCEMBL研究相比，ASC4OPT在包含了反应欠佳患者的人群中观察到了数值上更高的MMR率和深度分子学反应率，提示更早地换用阿西米尼可能会带来更佳的治疗结局。每日一次的给药方案为患者提供了更便捷的选择，可能改善长期治疗依从性。对于第48周未达标的患者，剂量递增至200 mg QD是一种可行的后续策略。对于因不耐受换药且基线已达MMR的患者，阿西米尼能有效维持其治疗反应，并具有良好的耐受性。患者报告结局显示生活质量得以维持。
该研究证实了阿西米尼在经治CML患者群体，特别是那些对既往TKI治疗反应不理想的患者中的显著疗效。其独特的作用机制、与ATP竞争性TKI相似甚至更优的疗效、以及良好的安全性和便利的给药方案，共同支持阿西米尼成为这类患者新的标准治疗选择。研究结果不仅扩展了阿西米尼的适用人群证据，也为临床医生优化CML后续治疗策略提供了重要依据，有望改善这部分难治/不耐受患者的长期预后和生活质量。
