《Organic Chemistry Frontiers》：Enantioselective synthesis of allylic boronates bearing a stereodefined (E)-alkenyl chloride by Cu-catalyzed borylation of allylic gem-dichlorides
编辑推荐：
本研究针对构建含有立体确定烯基氯化物结构单元的手性α,γ-取代烯丙基硼试剂合成方法缺乏的难题，开发了一种铜催化烯丙基偕二氯化合物的对映选择性硼化新策略。该反应以高对映选择性和高E-选择性，高效制备了光学活性的、带有(E)-构型烯基氯化物的烯丙基硼酸酯，为合成手性炔丙醇、烯丙基氯代醇等多种有价值的手性砌块提供了通用平台。DFT计算揭示了控制立体选择性的关键非共价相互作用，为涉及偕二氯底物的不对称催化提供了机制见解。
在有机合成的精密舞台上，手性烯丙基硼试剂扮演着如同“万能连接件”般的核心角色。它们能够以极高的立体专一性进行烯丙基化反应，精准地将手性信息传递给产物，例如构建结构复杂多样的手性高烯丙醇。这类反应通常经由椅式过渡态进行，能完美控制产物中所有可能的立体化学元素——对映选择性、双键的E/Z构型以及非对映选择性。然而，尽管合成具有碳基双键取代基的手性烯丙基硼化合物的方法已取得显著进展，例如Aggarwal的锂化-硼化策略、Morken的钯催化交叉偶联等，但如何高效制备在γ位携带一个立体确定的烯基氯化物（-CH=CHCl）的手性烯丙基硼试剂，却是一片近乎空白的领域。这个看似微小的氯原子，实则是一个强大的化学“把手”，它使得产物在后续转化中具有极高的可修饰性，例如通过进一步的羰基烯丙基化反应，能生成在合成上用途广泛的、手性的烯丙基氯代醇。但挑战在于，要同时高对映选择性地构建手性中心，并高选择性地控制新生双键的E构型，对催化体系提出了极为苛刻的要求。已有的铜催化对映选择性烯丙基硼化反应，虽在合成α-手性烯丙基硼化合物方面表现出色，但大多适用于伯烯丙基底物或1-三氟甲基烯烃，其双键几何构型控制并非关键问题。即便在烯丙基偕二氟化合物的硼化中取得了对映和Z-选择性的成功，但当底物为伯烯丙基偕二氟（R=H）时，产物也仅是E/Z异构体的1:1混合物。这凸显了在使用1,1-二取代烯丙基亲电试剂时，要协同控制对映选择性和烯烃几何构型的双重困难。因此，发展一种能同时实现高对映选择性和高E-选择性的催化方法，来制备含有立体确定烯基氯化物的手性烯丙基硼酸酯，成为了一项具有重要合成价值但极具挑战性的任务。
为了开展此项研究，研究人员主要采用了催化反应条件筛选与优化、底物适用范围考察、合成应用转化验证以及密度泛函理论(DFT)计算等关键技术方法。通过系统改变手性配体、碱金属、二硼试剂等参数，确立了最优催化体系。随后，在优化条件下测试了多种带有不同官能团的烯丙基偕二氯底物，评估了反应的普适性。获得的烯丙基硼酸酯被进一步转化为炔丙醇、烯丙基氯代醇等多种手性产物，证明了其合成效用。最后，通过DFT计算深入探究了反应机理与立体控制根源。
结果与讨论
反应优化
研究以(E)-(5,5-二氯戊-3-烯-1-基)苯与B2pin2的反应为模型，使用NaOtBu为碱，甲苯为溶剂，并通过后续氧化步骤方便产物分析。初步评估显示，双膦配体（如(S,S)-phenyl-BPE或(R,R)-benzP）未能提供任何选择性。QUINOX-P配体能提供一定的E选择性（79:21 E:Z），但产物接近外消旋。进一步研究发现，带有磺酸根的N-杂环卡宾(NHC)配体展现出更好的前景。其中，Kündig型NHC配体L8表现最佳，能选择性生成E-异构体为主要产物（92:8 E:Z），并对映选择性比率(er)达到89:11。当将碱金属从NaOtBu换为KOtBu时，E选择性进一步提高至97:3，同时保持了对映选择性。在筛选不同二硼试剂时，发现使用商业可得的(+)-B2pai2能同时提升对映选择性（91:9 er）和E选择性（98:2 E:Z）。对照实验证实，对映和E选择性主要由手性铜络合物控制，而二硼试剂的立体结构仅通过空间位阻产生次要影响。
底物适用范围
在最优条件下（使用(+)-B2pai2），该反应展现出良好的底物适用性和官能团耐受性。带有长链（如辛基）或短链（如甲基）烷基的底物都能高效反应，并以优秀的E选择性得到产物，尽管甲基取代的底物由于空间需求较小而对映选择性略有降低。反应能兼容多种官能团，包括氯原子、酯基、醚键、硅醚、氨基甲酸酯、杂环（如四氢呋喃）、炔烃甚至末端烯烃，均能以高化学选择性、优秀的E选择性（通常>95:5 E:Z）和良好的对映选择性（er最高达94:6）得到相应硼酸酯。含有二级环状取代基（如四氢-2H-吡喃衍生物）的底物也表现兼容。通过氧化产物3o'的单晶X射线衍射分析，确定了烯基氯化物的E-构型以及产物的绝对构型为(R)。值得注意的是，3o'的对映体比率可通过结晶进一步提升至95:5。遗憾的是，带有芳基取代的烯丙基偕二氯化合物与该反应不兼容，可能由于相应的芳基取代烯丙基硼酸酯在反应条件下稳定性不足。
合成转化
所得产物的合成多功能性通过多种化学转化得以展示。产物中烯基氯化物的存在使其成为合成手性炔丙醇的优秀前体。通过LDA介导的脱氯化氢反应，产物3a和3b可转化为相应的手性炔丙醇4a和4b，且无明显手性流失。该方法也适用于合成在烯丙基叔碳手性中心上带有氯取代的高烯丙醇，即烯丙基氯代醇。获得的烯丙基硼酸酯不能直接与羰基化合物反应，但通过使用高碘酸钠和醋酸铵在丙酮-水混合物中进行原位水解，转化为相应的烯丙基硼酸后，硼酸酯3a能以78%的收率、单一E-异构体形式转化为烯丙基氯代醇5a。尽管仲烯丙基卤化物通常存在构型不稳定性，但化合物5a的生成具有完全的对映体专一性。该反应也适用于丙酮以外的羰基化合物，使用THF代替丙酮，3-甲基-2-丁酮和1-环丙基乙酮也能与3a发生烯丙基化，以优秀的非对映选择性和对映体专一性得到产物5b和5c。所得的氯代醇本身也是合成多种重要手性富集结构的有价值砌块。碱促进的分子内亲核取代反应以高产率和优秀的对映体专一性提供了手性乙烯基环氧化物6a和6b。产物6b的相对构型通过NOESY分析确定。值得注意的是，尝试通过硅胶柱色谱纯化化合物6c时，意外地以对映体专一性的方式形成了醛7，这可能是通过半频哪醇重排实现的，该转化可能因环丙基甲基碳正离子中间体的稳定性而易于发生。结构中立体确定的烯丙基氯也使其适用于分子间烯丙基取代反应。5a与吗啉的反应通过SN2'过程进行，以优秀的区域选择性和对映体专一性得到1,4-氨基醇8。该结果可能源于一条能最小化1,3-烯丙基张力的途径。
DFT计算
为了深入理解对映选择性和E选择性的控制因素以及L8配体的独特作用，研究人员以(E)-1,1-二氯丁-2-烯与B2pin2的偶联为模型反应进行了DFT计算。构象研究表明，在362种可能结构中，TS1-S是形成主要对映体（黑色路径）的最有利物种，而TS1-R与形成次要对映体（蓝色路径）相关。烯丙基偕二氯配位到CuBpin络合物上产生中间体M-S，后者经烯烃插入通过TS2-S放热地形成σ-Cu(I)络合物Int1-S。从此中间体出发，经由TS3-S发生无势垒的β-氯消除，得到与NHC-Cu-Cl催化剂π-配位的手性烯丙基硼产物。基于计算得到的能量分布，烯烃插入被确定为对映体决定步骤，过渡态TS2-S（黑色路径）比竞争的对映体过渡态TS2-R（蓝色路径）能量低3.4 kcal mol-1，这与实验观察到的主要对映体绝对构型一致。接下来，研究人员通过考察关键中间体M-S和M-R中Cα-Cβ键的旋转来探究E选择性的起源。虽然通过M-S中的键旋转可以以4.9 kcal mol-1的可行活化能接近pro-Z中间体M-S-Z（橙色路径），但从该pro-Z中间体进行的烯烃插入能垒显著高于pro-E插入（TS2-S-Z vs. TS2-S）。类似地，烯烃插入后通过Cα-Cβ键旋转得到的pro-Z构象Int1-S-Z也比中间体Int1-S能量更高。这些结果与观察到的实验E选择性完美吻合，并指出烯烃插入是同时决定对映选择性和E选择性的步骤。对烯烃插入过渡态的非共价相互作用分析进一步揭示了立体控制的根源。在主要过渡态TS2-S中，烯丙基偕二氯的Cα(sp3)-H与配体萘环之间存在吸引性的C-H?π相互作用，显著稳定了该过渡态。此外，Bpin单元也通过其甲基与邻近萘环之间的C(sp3)-H?π接触以及氧原子与萘π体系之间的孤对电子?π相互作用产生了弱吸引相互作用。相比之下，导致次要对映体的TS2-R采取的几何构型阻碍了更强的Cα(sp3)-H?π相互作用的形成，这可能是其能量较高的原因。而对于导致Z-异构体的过渡态TS2-S-Z，其几何构型排除了形成显著稳定相互作用的可能，碎片的空间排列使它们无法形成有效的非共价接触。这些结果共同凸显了空间排列，特别是配体L8中萘基取代基的存在，在铜催化烯丙基偕二氯不对称硼化反应中对立体控制所起的关键作用。
结论与讨论
本研究成功开发了一种烯丙基偕二氯化合物的对映选择性硼化反应，为获得带有(E)-构型烯基氯化物的光学活性烯丙基硼酸酯提供了有效途径。该转化以其高对映选择性和高E选择性，以及产物的高合成应用价值而突出。这些硼酸酯可作为通用中间体，用于立体专一性地合成多种手性砌块，包括手性炔丙醇和烯丙基氯代醇。更重要的是，通过系统的DFT计算，研究从机理层面揭示了控制立体选择性的关键非共价相互作用，为理解反应的高选择性提供了理性基础。计算表明，烯烃插入步骤同时决定了反应的对映选择性和E选择性，其中配体萘环与底物、硼pinacol酯(Bpin)单元之间的多重弱相互作用（如C-H?π、孤对电子?π）是稳定优势过渡态、实现高立体控制的核心。这一机制见解不仅解释了当前催化体系（特别是Kündig型NHC配体L8）高效的原因，也为未来设计用于偕二氯底物甚至其他挑战性底物的不对称催化反应提供了宝贵的指导原则。该工作由Andrea Chaves-Pouso、Andrés M. álvarez-Constantino、Patricia Gómez-Roibás和Martín Fa?anás-Mastral完成，发表在《Organic Chemistry Frontiers》期刊上，拓展了烯丙基硼酸酯的合成应用范畴，并展示了一种结合实验探索与理论计算以深入理解催化过程的研究范式。
