接受经导管主动脉瓣植入术的患者中既存和新发的房颤

《Catheterization and Cardiovascular Interventions》：Pre-Existing and New-Onset Atrial Fibrillation in Patients Undergoing Transcatheter Aortic Valve Implantation

　　**摘要**

**背景**
心房颤动（AF）是接受经导管主动脉瓣置入术（TAVI）的严重主动脉瓣狭窄患者的常见并发症。此外，TAVI术后也可能发生新发AF。然而，关于AF如何影响TAVI患者预后的数据仍存在矛盾。

**目的**
本研究旨在通过一个大规模的全球真实世界队列，评估伴有AF的严重主动脉瓣狭窄患者接受TAVI后的临床结局。

**方法**
CENTER2研究纳入了2007年至2022年间接受TAVI的25,771名患者。该数据库汇集了来自10项临床研究的患者级数据。研究关注的重点是新发AF的发生率（≤30天）以及根据AF状态划分的死亡率和卒中差异。

**结果**
共23,320名患者被纳入当前分析（56.1%为女性；平均年龄81.5±6.7岁）。28.2%（n=6,579）的患者存在既往AF。具有既往AF的患者TAVI后的死亡率更高（19.0% vs 14.2%，调整后HR：1.39，95% CI：1.26–1.53，p<0.001）。TAVI后3-30天内，具有既往AF的患者卒中发生率更高（1.6% vs 1.1%，p=0.004）。在没有既往AF的患者中，新发AF的发生率为6.2%（n=681）。具有新发AF的患者TAVI后的死亡率也更高（调整后HR：1.75，95% CI：1.24–2.49，p=0.002）。排除急性围手术期卒中后，新发AF患者的一年内卒中发生率更高（6.1% vs 3.4%，p=0.04）。新发AF患者的大出血发生率也更高（12.0% vs 6.7%，p<0.001）。

**结论**
与没有AF的患者相比，伴有既往或新发AF的患者TAVI后的死亡率更高。在急性围手术期过后，新发AF患者的一年内卒中发生率更高。

**试验注册**
ClinicalTrials.gov。唯一标识符：NCT03588247。

---

**1 引言**
经导管主动脉瓣置入术（TAVI）已成为治疗严重主动脉瓣狭窄患者的成熟方法。虽然最初主要用于无法手术和高风险患者，但现在也广泛用于外科风险较低的患者[1, 2]。心房颤动（AF）是TAVI患者的常见并发症[3, 4]。此外，TAVI术后也可能发生新发AF[3, 5]。AF和主动脉瓣狭窄都与心血管死亡率和发病率增加相关，且共同具有高血压、慢性肾病和年龄增长等风险因素[5, 6]。无论是既往AF还是新发AF，都与心脏手术患者的不良临床结局发生率升高有关[7, 8]。然而，关于TAVI患者中AF的研究数据有限且样本量小[3, 9-11]。更多关于既往AF和新发AF影响的数据有助于改进这一特定患者群体的风险分层和患者教育。因此，我们旨在通过一个全球真实世界患者人群，评估伴有既往AF和新发AF的严重主动脉瓣狭窄患者接受经股动脉TAVI后的临床结局。

**2 方法**

**2.1 研究设计与患者人群**
CENTER2研究（评估使用球囊扩张式瓣膜与自扩张式瓣膜进行经导管主动脉瓣置入术患者的脑血管事件）最初是一项多中心患者汇总分析，包括2007年至2018年间接受TAVI的12,381名患者[12]。2022年，研究人员被要求更新数据库，增加了更多最近治疗的患者，使得CENTER2研究的总患者人数达到25,771人[13]。该研究包括来自10项临床研究的患者：2项多中心前瞻性登记研究、1项前瞻性临床试验、3项国家级登记研究和4项单中心前瞻性登记研究（表S1）。合作中心收集了基线特征、风险评分、超声心动图参数、手术信息及长期随访数据[13]。TAVI的指征由各医院的心脏团队决定，患者根据现行指南使用市售球囊扩张式或自扩张式瓣膜进行治疗。TAVI术前停用口服抗凝剂，并定期检测维生素K拮抗剂（VKA）患者的INR值。所有患者均提供了书面知情同意书，研究获得了各参与中心的伦理委员会批准。所有研究均符合《赫尔辛基宣言》的要求。CENTER2研究在clinicaltrials.gov上注册（NCT03588247）。在纳入CENTER2的25,771名患者中，24,321名（94.4%）患者接受了经股动脉TAVI。当前分析中纳入的23,320名（95.9%）患者具有既往AF的基线信息。

**2.2 研究结果**
本研究的主要目的有两个方面：首先，我们比较了具有既往AF和没有既往AF的患者30天和1年的全因死亡率和卒中发生率；其次，在没有既往AF的患者中，我们评估了新发AF的发生率和临床结局。所有临床结局均根据Valve Academic Research Consortium (VARC-2)标准定义[14]。既往AF指患者病史中记录的任何类型AF：阵发性、持续性或永久性AF，通过12导联心电图检测得出。既往AF可以在患者病史中记录；此外，在TAVI前<24小时内会常规进行基线心电图检查。根据VARC-2标准，新发AF定义为具有AF或心房扑动心电图特征并且持续时间足够长的任何心律失常，在TAVI后30天内至少在12导联心电图或心律条带上记录到[14]。此外，VARC-3将围手术期新发AF定义为指数手术后≤30天内发生的AF[15]。在没有既往AF的患者中评估了新发AF的发病率。新发AF与死亡率之间存在竞争风险：围手术期死亡的患者不会发展成AF。因此，TAVI后存活出院的无AF病史患者被纳入新发AF的分析。TAVI后，患者根据当地和现行指南接受了至少24-72小时的持续监测。卒中事件按TAVI后的时间分为0-2天内的急性卒中、3-30天内的亚急性卒中和超过30天内的晚期卒中。次要目的还包括根据AF状态比较不良临床结局的发生率：30天内的重大出血、心肌梗死和永久性起搏器植入（根据VARC-2定义[14]）。

**2.3 统计分析**
连续数据的分布通过视觉检查判断是否呈正态分布。对于正态分布的数据，我们使用独立t检验，并以平均值和标准差（SD）报告；对于非正态分布的数据，使用Mann–Whitney U检验，并以中位数和四分位数范围报告。分类数据以百分比和频率呈现，并通过卡方检验或Fisher精确检验进行分析。卡方检验用于比较具有和没有既往AF的患者之间的临床结局差异，以及具有和没有新发AF的患者之间的差异。采用单变量和多变量Cox回归评估一年死亡率估计值；多变量分析调整了基线预测因素。建立风险比（HR）及其对应的95%置信区间（CI）。在使用多变量逻辑回归分析时，检查了新发AF的独立预测因素：所有基线患者特征均作为单变量预测因素进行测试，p<0.1的因素被合并到多变量模型中以确定调整后的比值比（OR）和95% CI。我们进行了敏感性分析，以评估非经股动脉TAVI途径患者的新发AF发病率。在排除急性围手术期卒中（0-1天内发生）的患者后，进行了额外的敏感性分析。所有p值均为双侧检验，p<0.05的值被认为具有统计学意义。计算使用SPSS Statistics（版本28.0，SPSS Inc，芝加哥，IL，美国）进行。

**3 结果**

**3.1 具有和没有既往AF的患者基线特征**
共有23,320名患者接受了经股动脉TAVI，平均年龄为81.5±6.7岁，其中56.1%为女性。其中6,579名（28.2%）患者具有既往AF。表1显示了具有既往AF和没有AF的患者的基线特征。具有既往AF的患者年龄稍大，男性比例更高。具有既往AF的患者合并症更常见：既往脑血管事件、外周血管疾病、高血压和肾功能衰竭（表1）。

**3.2 具有和没有既往AF的患者的临床结局**
表2显示了具有既往AF和没有AF的患者的临床结局。具有既往AF的患者30天死亡率和1年死亡率均高于没有既往AF的患者（5.9% vs 4.5%，OR 1.33，95% CI 1.16–1.52，p<0.001）。具有既往AF的患者1年死亡率也更高（19.0% vs 14.2%，HR 1.42，95% CI 1.30–1.55，p<0.001）。调整后的HR也显示具有既往AF的患者死亡率更高（调整后HR：1.39，95% CI 1.26–1.53，p<0.001）。图1显示了具有和没有既往AF的患者的死亡时间曲线。在30天（2.4% vs 2.2%，OR 1.08，95% CI 0.89–1.30，p=0.47）和1年随访期间（7.2% vs 6.9%，OR 1.05，95% CI 0.89–1.24，p=0.57），两组患者的卒中发生率没有差异。按卒中时间分层后，没有既往AF的患者急性卒中发生率更高（0.8% vs 1.1%，OR 0.73，95% CI 0.53–0.98，p=0.04）；而具有既往AF的患者亚急性卒中发生率更高（1.6% vs 1.1%，OR 1.44，95% CI 1.13–1.84，p=0.004）。排除急性围手术期卒中后，两组患者在30天（0.9% vs 0.7%，OR 1.27，95% CI 0.94–1.74，p=0.14）和1年（4.2% vs 3.8%，OR 1.11，95% CI 0.98–1.38，p=0.37）的卒中发生率相似。具有既往AF的患者更常需要植入永久性起搏器（19.9% vs 17.1%，OR 1.21，95% CI 1.07–1.36，p=0.002）。两组患者的重大出血和心肌梗死发生率相似。总人数（n=23,320）

无既往房颤（n=16,741）

有既往房颤（n=6,579）

比值比（95%置信区间）

p值


住院天数（天）

6（4–9）

7（5–10）

6（4–9）

—

<0.001


三十天


全因死亡率

1,009（4.9%）

670（4.5%）

339（5.9%）

1.33（1.16–1.52）

<0.001


中风

522（2.2%）

367（2.2%）

155（2.4%）

1.08（0.89–1.30）

0.47


永久性起搏器

1,652（17.8%）

1,171（17.1%）

481（19.9%）

1.21（1.07–1.36）

0.002


心肌梗死

204（1.1%）

152（1.1%）

52（1.0%）

0.90（0.66–1.24）

0.53


严重出血

1,514（6.7%）

1,102（6.8%）

412（6.5%）

0.95（0.84–1.07）

0.37


一年


全因死亡率

2,162（15.6%）

1,412（14.2%）

750（19.0%）

1.42（1.30–1.55）

<0.001


中风

740（7.0%）

529（6.9%）

211（7.2%）

1.05（0.89–1.24）

0.57


注：比值比是针对一年全因死亡率报告的。数值为数字（百分比）或中位数（四分位数范围）。图1可在PowerPoint图查看器中打开。

有与无既往房颤患者的死亡时间估计。基线时有房颤（绿线）与无房颤（蓝线）的死亡时间曲线。调整了性别、年龄、体重指数、外周血管疾病、肾功能衰竭、血脂异常、高血压和既往心肌梗死等因素。[彩色图可在wileyonlinelibrary.com查看]

3.3 新发房颤

在经股动脉TAVI手术后，16,045名（95.8%）无既往房颤的患者在手术后存活出院。共有681名（6.2%）患者术后新发房颤。表3显示了有无新发房颤患者的基线特征。新发房颤的患者年龄略大，NYHA功能级更常为III级或IV级。植入球囊可扩张瓣膜的患者中新发房颤的发生率更高。女性和男性中的新发房颤发生率相似。多变量分析显示，新发房颤的独立基线预测因素包括年龄增加（每年OR 1.03，95% CI 1.01–1.06，p=0.001）和NYHA功能级III级或IV级（OR 1.54，95% CI 1.19–1.98，p<0.001）（表4）。表3 有无新发房颤的患者的基线特征。

人口统计学特征

年龄
81.4±7.0
82.1±6.7
0.01

女性
5,868（57.1%）
393（57.7%）
0.76

体重指数（kg/m2）
27.3±4.9
27.3±5.2
0.89

病史

脑血管事件
917（9.0%）
73（10.8%）
0.12

心肌梗死
1,369（13.6%）
75（11.1%）
0.06

既往冠状动脉旁路移植术
1,032（10.3%）
63（9.3%）
0.43

既往经皮冠状动脉介入治疗
2,276（22.5%）
136（20.0%）
0.14

外周动脉疾病
1,285（12.7%）
89（13.2%）
0.71

糖尿病
471（31.8%）
207（30.5%）
0.48

高血压
8,174（79.8%）
555（81.7%）
0.22

血脂异常
5,815（56.9%）
392（58.0%）
0.58

冠状动脉疾病
4,156（41.1%）
240（35.9%）
0.01

永久性起搏器
648（11.0%）
24（5.6%）
<0.001

肾功能衰竭（eGFR<30）
1,177（12.6%）
73（15.3%）
0.08

eGFR（mL/min/1.73 m2）
51.9（38.2–68.0）
52.8（37.6–68.1）
0.72

NYHA III级或IV级
3,201（47.9%）
303（55.0%）
0.001

风险评分

STS-PROM（%）
5.0（3.2–9.5）
4.8（3.1–8.6）
0.29

EuroSCORE I（%）
13.1（8.5–21.0）
14.5（9.1–23.2）
0.01

EuroSCORE II（%）
3.6（2.2–5.7）
3.2（2.1–5.3）
0.14

CHA2DS2VASc
4.5±1.1
4.4±1.0
0.08

超声心动图参数

主动脉瓣面积（cm2）
0.67±0.20
0.69±0.19
0.02

最大压差（mmHg）
79.0±23.5
82.2±24.0
0.01

平均压差（mmHg）
50.2±17.1
51.2±16.4
0.15

LVEF百分比
57.2±13.3
57.6±12.2
0.51

球囊可扩张瓣膜

4,429（43.1%）
258（37.9%）
0.01

出院时抗凝治疗

无
23（0.4%）
0
0.16

单药抗血小板治疗
1,696（26.7%）
115（21.3%）
0.005

双药抗血小板治疗
3,435（54.1%）
163（30.1%）
<0.001

口服抗凝药
1,190（18.8%）
263（48.1%）
<0.001

直接口服抗凝剂（DOAC）
224（8.2%）
96（25.0%）
0.047

维生素K拮抗剂（VKA）
292（10.6%）
89（23.1%）
0.047

3.4 有与无新发房颤患者的临床结果

表5展示了有新发房颤和无新发房颤患者的临床结果。在30天（1.1% vs 0.6%，OR 1.84，95% CI 0.84–4.04，p=0.13）和1年随访（11.1% vs 8.6%，HR 1.27，95% CI 0.94–1.73，p=0.13）时，两组患者的死亡率没有显著差异。然而，调整合并症后，新发房颤患者死亡率更高（调整后的HR 1.75，95% CI 1.24–2.49，p=0.002）。30天时（2.2% vs 2.1%，OR 1.03，95% CI 0.61–1.75，p=0.92）和1年时（8.1% vs 6.0%，OR 1.38，95% CI 0.88–2.16），两组患者的中风发生率也没有差异。按中风时间分层后，有新发房颤患者和无新发房颤患者的急性中风发生率没有差异（1.1% vs 0.7%，OR 0.67，95% CI 0.27–1.63，p=0.37）。同样，亚急性中风（1.5% vs 1.0%，OR 1.42，95% CI 0.74–2.72，p=0.29）和晚期中风（2.6% vs 2.1%，OR 1.21，95% CI 0.56–2.63）在两组之间也相当。排除急性围手术期中风后，有新发房颤患者和无新发房颤患者的30天中风发生率相似（1.3% vs 0.7%，OR 1.89，95% CI 0.94–3.79，p=0.10）。然而，有新发房颤患者1年的中风发生率高于无新发房颤患者（6.1% vs 3.4%，OR 1.81，95% CI 1.07–3.07，p=0.04）。有新发房颤的患者更常出现严重出血（12.0% vs 6.7%，OR 1.90，95% CI 1.49–2.43，p<0.001），并且更需要植入永久性起搏器（25.2% vs 15.3%，OR 1.03，95% CI 0.61–1.75，p<0.001）。表5 有与无新发房颤患者的临床结果。无房颤（n=10,274）

新发房颤（n=681）

比值比（95%置信区间）

p值

住院天数（天）
7（5–10）
8（6–12）

—
<0.001

30天时

全因死亡率
57（0.6%）
7（1.1%）
1.84（0.84–4.04）
0.13

中风

220（2.1%）
15（2.2%）
1.03（0.61–1.75）
0.92

植入永久性起搏器

825（15.3%）
61（25.2%）
1.86（1.38–2.51）
<0.001

心肌梗死

87（1.0%）
10（1.7%）
1.73（0.89–3.34）
0.10

严重出血

673（6.7%）
81（12.0）
1.90（1.49–2.43）
<0.001

1年时

全因死亡率

590（8.6%）
45（11.1%）
1.27（0.94–1.73）
0.13

中风

338（6.0%）
22（8.1%）
1.38（0.88–2.16）
0.16

3.5 不同类型房颤的比较

30天中风发生率在有既往房颤和新发房颤的患者之间没有显著差异（2.4% vs 2.5%，OR 0.95，95% CI 0.58–1.56，p=0.80）。1年中风发生率也没有显著差异（7.9% vs 11.1%，OR 0.86，95% CI 0.56–1.32，p=0.49）。图2显示了根据房颤状态在TAVI术后每天的中风发生率。图2可在PowerPoint图查看器中打开。

3.6 抗凝策略

只有76.8%（n=3,140）的既往房颤患者在出院时接受口服抗凝治疗。然而，在30天（2.5% vs 2.0%，p=0.33）或1年（6.5% vs 6.4%，p=0.98）时，接受抗凝治疗的患者与未接受抗凝治疗的患者之间的中风发生率没有差异。接受直接口服抗凝剂（DOAC）、维生素K拮抗剂（VKA）或未接受抗凝治疗的患者之间的中风发生率也没有显著差异（1.7% vs 1.5% vs 2.0%，p=0.28）。然而，在1年时，接受DOAC治疗的患者中风发生率高于其他组（10.4% vs 6.2% vs 6.7%，p=0.03）。使用VKA的患者中风发生率高于DOAC组（8.2% vs 4.6%，OR 1.83，95% CI 1.35–2.49，p<0.001）。有一半（48.1%）的新发房颤患者在出院时接受抗凝治疗。在出院时接受抗凝治疗的患者与30天未接受抗凝治疗的患者以及1年未接受抗凝治疗的患者之间的中风发生率没有差异（1.1% vs 1.0%，p=0.96；3.3% vs 17.6%，p=0.09）。无论是否接受抗凝治疗，中风发生率或严重出血发生率都没有统计学上的显著差异（1.8% vs 2.7%，p=0.50；11.0% vs 13.4%，p=0.39）。

4 讨论

这项全球多中心研究包括超过20,000名接受经股动脉TAVI的患者，结果表明：首先，28.2%的患者存在既往房颤，这与之前的TAVI试验报告的15%–41%一致[1-3, 16-19]。在我们的研究中，有既往房颤的患者年龄较大，左心室射血分数较低，风险评分较高。我们发现有既往房颤的患者死亡率较高，这可能是由于房颤导致的心脏功能障碍和整体功能状态较差[20]。因此，房颤更应该被视为疾病严重程度的标志，而不是死亡的直接原因。基线合并症的发生率也较高，这通过STS-PROM和EuroSCORE的风险观察到的关联可能既反映了这些患者较高的基线风险，也反映了与心房颤动（AF）相关的额外血栓风险，尤其是考虑到新发AF患者中口服抗凝治疗的使用率相对较低。在本研究中，NYHA功能分级较高和年龄较大是新发AF的独立预测因素。年龄作为新发AF的预测因素，与一般人群中年龄增长和AF发病率增加的趋势一致，尤其是在65岁以上的患者中，而这正是接受TAVI治疗的患者中的绝大多数[20]。此外，更严重的心力衰竭也是AF的一个已知风险因素[20, 22]。

4.3 抗血栓管理
在患有既往AF的患者中，只有四分之三的患者在出院时接受了口服抗凝治疗。这种低水平的抗凝治疗率可能反映了实际临床实践情况以及接受TAVI治疗的AF患者的脆弱性。无论是否接受抗凝治疗，患者的卒中发生率相似，这可能表明治疗决策是在缺血风险和出血风险之间进行了个体化的权衡。然而，新发AF患者的严重出血率高于未新发AF的患者。这些发现与先前的研究结果一致，并直接关联到抗凝药物的使用[10, 11]。不过，只有半数新发AF患者在出院时接受了抗凝治疗，这与之前的研究结果一致[5, 16, 23]。事实上，术后出血并发症可能会引发新发AF，同时也是抗凝治疗的禁忌症。指南建议在接受生物假体心脏瓣膜手术的患者中使用直接口服抗凝剂（DOAC）或维生素K拮抗剂（VKA）[24, 25]，但对于接受TAVI治疗的患者，目前尚无具体的抗凝药物推荐。与接受VKA治疗的患者相比，接受DOAC治疗的患者的严重出血发生率较低。尽管这些发现需要谨慎解读，但它们与STS-TVT登记的观察数据一致，该数据也显示DOAC治疗能够降低严重出血的风险[26]。另一项基于倾向匹配的队列研究观察到两组患者的出血率相似，但指出DOAC治疗与较高的缺血风险相关，主要表现为非致残性卒中[27]。然而，在实际临床环境中比较DOAC和VKA存在选择偏倚的风险。在随机化的ENVISAGE-TAVI AF试验中，埃多沙班（edoxaban）与VKA相比，会导致更高的严重出血率，但在减少卒中方面没有显著差异[28]。同样，ATLANTIS试验将需要抗凝治疗的患者随机分配到阿哌沙班（apixaban）或VKA组，发现主要结局（包括死亡率、出血和卒中）没有显著差异[29]。此外，我们的研究还显示，接受DOAC治疗的AF患者1年内的卒中发生率高于接受VKA治疗的患者。然而，随机化的ATLANTIS和ENVISAGE试验并未报告接受DOAC患者与VKA患者相比晚期卒中发生率的增加。因此，我们的发现可能是由于选择偏倚所致[29]。

4.4 限制因素
这项大型研究包括了超过20,000名接受经股动脉TAVI治疗的患者，其观察性设计本身存在一定的局限性。并非所有研究都对事件进行了中央 adjudication（即由第三方独立评估）。AF病史是由各研究机构自行报告的，没有要求进行持续的术前监测，也没有记录AF的持续时间。我们的研究无法排除未被发现的既往AF病例。TAVI术后发生的新的阵发性AF可能会被错误地标记为新发AF。未测量到的混杂因素（如具有独立不良预后的血流动力学不稳定）可能影响了分析结果。TAVI术后患者仅监测至出院，这可能导致术后晚期AF和脑血管事件的漏诊。口服抗凝治疗的继续或开始是根据当地协议进行的，在患者出院后未进行记录，从而可能引入选择偏倚。我们的研究没有提供关于AF亚型以及控制心率与控制节律策略的信息。只有那些在术后30天内发生新发AF的患者被纳入当前分析，而术后超过30天新发的AF未被纳入当前研究（见中心插图1）。

5 结论
与未患AF且接受经股动脉TAVI治疗的患者相比，患有既往AF或新发AF的患者的死亡率更高。在急性术后阶段之后，新发AF患者的1年卒中风险更高。

致谢
图形摘要使用BioRender.com制作。我们感谢荷兰心血管研究计划（包括Dutch Heart Foundation、Dutch CardioVascular Alliance 2018-28 & 2012-06 Heart Brain Connection、荷兰大学医学中心联合会、荷兰健康研究与发展组织以及荷兰皇家科学院）的支持。

利益冲突
Fabiio S. de Brito Jr博士是Edwards Lifesciences和Medtronic的顾问；Marco Barbanti博士是Edwards Lifesciences的顾问，并从Medtronic和Biotronik获得了演讲费用；Azeem Latib博士是Medtronic的顾问，并从Abbott Vascular获得了费用；Matteo Pagnesi博士从Abbott Vascular获得了个人费用；Roxana Mehran博士报告了来自以下机构的机构研究费用：Abbott、Alleviant Medical、Chiesi、Concept Medical、Cordis、CPC Clinical Research、Daiichi Sankyo、Duke、Faraday Pharmaceuticals、Idorsia Pharmaceuticals、Janssen、MedAlliance、Medtronic、NewAmsterdam Pharma、Novartis、Novo Nordisk Inc.、Population Health Research Institute (PHRI)、Protembis GmbH、Radcliffe、RM Global Bioaccess Fund Management、Sanofi US Services Inc.；在Stel和ControlRad（配偶）中持有不到1%的股份；从JAMA-JAMA Cardiology（副主编）、ACC（副主席、BOT成员、CTR项目SC成员）获得了演讲费用。Ronak Delewi教授从Abiomed、Amgen、Meril Life、Medtronic、Sanofi、Boston Scientific和Edwards Lifesciences获得了教育资助。其他作者均声明没有利益冲突。

数据可用性声明
本研究的数据可根据合理请求向相应作者索取。