综述：肝细胞癌的外照射放疗与免疫疗法联合治疗

《Current Oncology》：Combining External Beam Radiotherapy and Immunotherapy for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma Connie Le, Aswin G. Abraham, Keith Tankel, Nawaid Usmani, Kurian Joseph, Diane Severin, Fatimah AlFaraj and Laura A. Dawson

本文系统阐述了肝细胞癌（HCC）的治疗新范式，强调在免疫检查点抑制剂（ICI）成为晚期HCC标准疗法背景下，放疗（特别是立体定向体部放疗/SBRT）能增强抗肿瘤免疫并塑造利于免疫治疗的肿瘤微环境（TME）。多项临床研究证实，该联合疗法可改善晚期或不可切除HCC，尤其伴大血管侵犯（MVI）患者的疗效。目前20余项临床试验正致力于优化其安全性、延长生存期及降期，展现出巨大潜力。

　　

综述：肝细胞癌的外照射放疗与免疫疗法联合治疗

肝细胞癌是全球第六大常见实体瘤和第三大癌症相关死因，死亡率高，且多数确诊时已属晚期。免疫检查点抑制剂的问世显著改善了肝细胞癌治疗结局，并开启了联合治疗模式探索的新机遇。与此同时，放疗，特别是达到消融剂量的立体定向体部放疗，在肝细胞癌治疗中的价值也得到越来越多证据的支持。鉴于放疗具有诱导免疫刺激环境、增强免疫检查点抑制剂活性的潜力，将放疗与免疫疗法联合应用成为当前研究热点。这篇综述旨在阐述两者联合治疗肝细胞癌的最新进展。

肝细胞癌是一种对放射敏感的肿瘤。随着放疗技术与精度的提升，高适形、消融剂量的立体定向体部放疗可安全实施，与常规分割放疗相比，在客观缓解率、总生存期和无进展生存期方面展现出更好疗效。随机对照试验及荟萃分析证实，对于不可手术的肝细胞癌，立体定向体部放疗的局部控制率优于或至少不亚于射频消融或经动脉化疗栓塞。尤为关键的是，放疗对伴大血管侵犯的肝细胞癌患者显示出明确获益。大血管侵犯是独立的预后不良因素，放疗联合经动脉化疗栓塞与索拉非尼单药相比，可显著改善这类患者的无进展生存期、总生存期及降期切除的可能性。

在系统治疗方面，免疫疗法已成为晚期肝细胞癌的一线标准治疗。目前应用的免疫检查点抑制剂主要为针对程序性死亡蛋白1、程序性死亡配体1和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4的单克隆抗体。多项多中心III期随机对照试验，如IMbrave150、HIMALAYA和Checkmate 9DW，均已证实免疫联合疗法优于以索拉非尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂。然而，免疫疗法对大血管侵犯患者的获益相对有限，且并非所有患者都有应答，这表明仍有优化免疫治疗疗效的需求。

放疗与免疫疗法的联合，为肝细胞癌治疗带来了协同增效的可能性。放疗可通过多种机制刺激抗肿瘤反应，并塑造有利于免疫疗法的肿瘤微环境。这些机制包括：增强肿瘤新抗原的呈递量和多样性、释放损伤相关分子模式、上调主要组织相容性复合体I类分子的表达，并促进促炎性细胞因子信号传导。同时，放疗也可能上调抑制性免疫检查点，这恰可与免疫检查点抑制剂的互补效应结合，实现增效。

临床研究已证实放疗与免疫联合治疗，尤其对伴大血管侵犯的肝细胞癌患者具有优势。有随机试验显示，与索拉非尼单药相比，PD-1抑制剂联合放疗可显著延长总生存期，提高客观缓解率。另一项研究也发现，在PD-1抑制剂联合VEGFR2抑制剂的基础上加入立体定向体部放疗，可改善中位总生存期、中位无进展生存期和客观缓解率。多项前瞻性II期试验也显示了联合疗法的良好疗效和可管理的安全性。

对于不可切除或晚期肝细胞癌，联合疗法同样展现出前景。多项研究表明，立体定向体部放疗联合PD-1抑制剂等方案，在无进展生存期、总生存期和客观缓解率上优于单一疗法。在部分研究中，联合治疗甚至能使部分患者成功降期，获得接受根治性切除或射频消融的机会。回顾性分析也支持，在PD-1抑制剂联合抗血管生成治疗的基础上加入放疗，可进一步显著改善患者的生存获益。

为深入评估放疗与免疫疗法联合治疗肝细胞癌的疗效，目前已有超过20项临床试验正在进行中。这些试验旨在评估不同联合方案的疗效与安全性，主要终点包括总生存期、无进展生存期、客观缓解率和降期效果。然而，联合治疗的安全性和最佳时序仍是需要谨慎考虑的问题。抗血管生成药物可能会加剧立体定向体部放疗相关的毒性，而免疫疗法与放疗本身也可能分别导致肝毒性。欧洲肿瘤内科学会与欧洲放射治疗与肿瘤学会的联合共识声明对此提供了相关建议，认为在联合PD-1/PD-L1抑制剂时放疗通常是安全的，但在联合CTLA-4抑制剂、抗VEGF抗体或酪氨酸激酶抑制剂时需谨慎。目前，放疗与免疫治疗的最佳顺序尚未明确，无论是序贯还是同步治疗，现有研究都显示出了积极的结果。

展望未来，结合放疗与免疫疗法的治疗策略有望进一步改善晚期或不可切除肝细胞癌患者的生存预后，并实现降期治疗。未来的研究应关注联合治疗的安全性，并通过生物标志物分析，筛选出最可能从联合治疗中获益的患者群体，从而实现个体化精准治疗。