综述：高危非肌层浸润性膀胱癌的放射治疗：现有证据与未来方向

《Current Oncology》：Radiotherapy for High-Risk Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer: Current Evidence and Future Directions Lucas Resende Salgado, Osama Zaytoun, Ahmed Rabie, Nicholas Murphy, Anthony Nehlsen, Kristin Hsieh, Zachary Dovey, Anum Aamir and Kunal K. Sindhu

本文系统综述了放疗（RT）在高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）中的应用。现有证据（主要是回顾性研究和一项II期试验）表明，最大程度经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）后联合同步放化疗（ChemoRT）可实现约80%的完全缓解率，且在经选择的患者中5年总生存期与膀胱切除术相当。综述强调，与单纯膀胱放疗相比，全盆腔放疗（基于肌层浸润性膀胱癌MIBC的Meta分析）可能带来生存获益。未来的研究方向包括测试大分割放疗、与免疫疗法的联合以及生物标志物驱动的患者选择，但放疗目前仍应被视为不适合或拒绝膀胱切除术患者的探索性保膀胱方案。

　　

高危非肌层浸润性膀胱癌的放射治疗：现有证据与未来方向

1. 引言

膀胱癌是全球第九大常见恶性肿瘤，每年新发病例约61.4万，死亡约22万。其中，非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）约占新诊断病例的75-78%，其特点是高复发率（可达78%）和进展为肌层浸润性疾病（MIBC）的可变风险（高达45%）。高危NMIBC通常指T1期肿瘤、原位癌（CIS）或大型/多灶性高级别疾病，标准治疗是经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）后辅以膀胱内卡介苗（BCG）治疗。然而，许多患者会发展为BCG无应答或不耐受。对于这些患者，根治性膀胱切除术是标准治疗，但会带来显著的并发症并影响生活质量。因此，对于不适合或拒绝手术的患者，亟需有效的膀胱保留替代方案。本文旨在综述放疗在高危NMIBC中的应用，重点关注治疗技术、剂量分割以及与新兴疗法（如免疫疗法和图像引导）的整合。

2. 肌层与非肌层浸润性膀胱癌的治疗方法

NMIBC的管理基于美国泌尿外科协会（AUA）建立的风险分层，将患者分为低危、中危和高危组。高危NMIBC的管理始于TURBT，随后通常进行BCG膀胱内灌注。对于BCG无应答且适合手术的患者，根治性膀胱切除术是标准推荐。对于不适合或拒绝膀胱切除术的患者，替代方案包括膀胱内化疗、系统性免疫疗法、基因疗法或明确的放射治疗（常联合放射增敏化疗）。尽管放疗在高危NMIBC中的作用研究有限，但其生物学和临床基础很大程度上源于在MIBC中已确立的三联疗法（最大程度TURBT+同步放化疗）的成功经验，该疗法在经选择的患者中实现了60-80%的膀胱保留率和与根治性膀胱切除术相当的总生存期。

3. 高危NMIBC的当前标准治疗

目前关于放疗在高危NMIBC（特别是T1期）中作用的证据相对匮乏，主要来自回顾性研究，前瞻性研究较少。早期的研究（如上世纪80年代）评估单纯放疗，完全缓解率约为50-69%。而采用更积极治疗模式的研究，如德国埃尔兰根大学报道的方案，在实现最大程度TURBT后给予同步放化疗，结果显示完全缓解率高达88%，5年局部控制率为61%，总生存率和疾病特异性生存率分别为71%和81%，且80%的患者成功保留了膀胱。在该方案中，放疗中位剂量为55.8 Gy，盆腔淋巴结照射中位剂量为50.4 Gy，同步化疗药物包括顺铂、卡铂和5-氟尿嘧啶等。

一项2021年的Meta分析纳入了13项研究共746名高危NMIBC患者，结果显示总体完全缓解率为78.2%，5年无复发生存率和总生存率分别为54%和72%，与膀胱内治疗的结果相当。但该分析也指出，支持放疗的数据有限且质量不高。最新的前瞻性研究是2024年发表的RTOG 0926 II期试验，该研究针对膀胱内治疗失败后复发的T1期膀胱癌患者，评估了保留膀胱的三联疗法。治疗方案包括总剂量61.2 Gy/34次分割的放疗，联合同步放射增敏化疗（顺铂、丝裂霉素或5-FU）。结果显示，81%的患者（37人中的30人）达到完全缓解，3年和5年总生存率分别为69.5%和56.4%，5年癌症特异性死亡率为25%，3年膀胱切除率约为12.4%。这表明，对于膀胱内治疗失败、不适合或拒绝膀胱切除术的患者，最大程度TURBT后联合放化疗是一种可行的保膀胱替代方案。

此外，一项近期关于MIBC的Meta分析（Granda, 2025）为放疗靶区选择提供了重要见解。该分析比较了淋巴结阴性MIBC患者在接受三联疗法时膀胱照射与全盆腔照射的效果，发现全盆腔放疗与更优的总生存期和癌症特异性生存期相关，尽管急性胃肠道毒性有增加趋势。这一发现虽然来自MIBC研究，但对高危NMIBC中关于选择性淋巴结照射的讨论具有参考价值。

4. 未来方向

放疗在高危NMIBC领域的应用正朝着优化治疗方案和探索联合策略发展。未来研究方向主要包括：

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  大分割放疗：基于MIBC试验（如55 Gy/20次分割）的非劣效性数据，大分割方案正在NMIBC中进行测试，例如TRAIN试验。
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  先进放疗技术：图像引导放疗（IGRT）和调强放疗（IMRT）能够更精准地靶向膀胱，减少对周围器官的照射剂量，从而可能降低急性和晚期毒性。质子束治疗等新兴技术也显示出潜力，但在NMIBC中的证据仍然有限。
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  放疗联合免疫治疗：临床前和早期临床数据显示，放疗联合免疫检查点抑制剂可能产生协同效应。PARRC II期试验（NRG-GU014）正在高分级T1 NMIBC患者中直接比较放疗联合化疗与放疗联合帕博利珠单抗的效果。
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  生物标志物驱动的患者选择：分子分型、基因表达谱和循环肿瘤DNA等生物标志物，可能有助于预测哪些高危NMIBC患者最有可能对放疗产生应答并实现持久的膀胱保留。在整合到常规临床决策前，需要大型前瞻性验证研究。

5. 结论

目前，关于根治性放疗用于高危NMIBC的证据仍然有限，主要包括回顾性系列研究、一项II期试验（NRG/RTOG 0926）和一项Meta分析。尽管如此，现有数据显示，在经选择的患者中，该疗法可实现约80%的完全缓解率以及56-72%的5年总生存率，与根治性膀胱切除术系列的结果相当。最大程度TURBT后联合同步放化疗似乎能带来最佳结局，且全盆腔放疗可能比单纯膀胱照射带来生存获益，但最佳放疗靶区（单纯膀胱 vs. 全盆腔）仍不确定，需要NMIBC特异性前瞻性研究。

鉴于高级别证据的缺乏，根治性放化疗在高危NMIBC中仍应被视为探索性治疗方案，并保留给不适合或拒绝根治性膀胱切除术的患者，最好在临床试验或多学科协作的环境下进行。正在进行的多项前瞻性随机试验（如TRAIN, PARRC, BRACE）将有助于明确放疗在BCG无应答疾病中的作用、最佳靶区、剂量分割以及与免疫疗法的联合方式。在这些数据成熟之前，为高危NMIBC患者提供放疗需要谨慎的患者选择、共同的决策过程，并应在具有膀胱保留三联疗法丰富经验的中心进行。