《Cancer Letters》：Metabolic Pathways Regulate Cardiovascular Toxicity in Cancer Immunotherapy
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免疫检查点抑制剂（ICIs）通过代谢重编程引发心血管毒性，需整合代谢组学技术实现疗效与毒性的解耦。
李泽英|杨凯|姜芳莉|梅杰|曾天宇|赵希文|梁燕|黄翔|尹永梅
南京医科大学第一附属医院肿瘤科，中国南京210029
摘要
免疫检查点抑制剂（ICIs）彻底改变了癌症治疗方式，但其临床应用受到强效抗肿瘤效果与靶外心血管毒性之间关键权衡的限制。这种不良反应凸显了一个基本的生物学难题：肿瘤免疫疗法如何破坏心血管系统的稳态。在接受免疫疗法后，心血管系统中的免疫细胞会经历代谢适应。这种复杂的相互作用使代谢检查点成为研究的热点。在本综述中，我们系统地概述了肿瘤相关代谢重塑的特征以及其在心脏代谢和免疫代谢中的共同作用。我们阐明了ICIs如何通过代谢信号通路引发一系列导致心脏功能障碍的事件。此外，我们提出通过整合包括空间代谢组学在内的尖端技术，实现对代谢网络的精确重编程，最终可以将癌症免疫疗法的效果与其相关毒性分离。
引言
免疫检查点抑制剂（ICIs）疗法的问世是肿瘤学的一个分水岭时刻。自2011年伊匹单抗（抗CTLA-4）被批准用于转移性黑色素瘤以来，治疗手段迅速扩展到包括程序性死亡蛋白1（PD-1）、程序性死亡配体1（PD-L1）和淋巴细胞激活基因3（LAG-3）的抑制剂，从而在多种恶性肿瘤中实现了持久的疗效（1）。然而，这一显著的成功伴随着一个重大且常常致命的缺点：免疫相关不良事件（irAEs）。其中，心血管毒性，特别是与ICIs相关的心肌炎（ICIMy），已成为非癌症死亡的主要原因，威胁到这些革命性药物的临床前景。
与肿瘤微环境一样，心血管系统也是活跃的免疫和代谢交换场所。ICIs破坏了心脏的这种稳态，导致一系列心脏免疫相关不良事件，包括心肌炎、心包炎、心律失常、心力衰竭、血管炎症和急性冠状动脉综合征（15）。虽然ICIMy是最致命的，但其他毒性也导致了显著的发病率，需要对其机制进行深入理解。一个关键的悖论是：用于治疗癌症的相同免疫检查点对心血管保护也是必不可少的。这一点通过阿巴西普（一种CTLA-4-Ig融合蛋白）得到证实，它降低了动脉粥样硬化性心血管风险，证实了该通路的保护作用（2）。因此，抗癌效果与心脏毒性之间的直接权衡表明需要探索一个共同的生物学框架，这需要更深入地分析肿瘤与心脏之间的相互作用。
这一框架的核心是免疫代谢。葡萄糖、脂质和氨基酸不仅作为能量来源，还作为信号节点，决定了免疫细胞和心脏细胞的状态（3）。新兴的临床和临床前证据表明，ICIs通过解除PD-1/细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）对T细胞的限制，重新编程免疫细胞的代谢程序，增强效应T细胞和巨噬细胞的糖酵解通量和谷氨酰胺分解，从而改变心肌细胞的脂肪酸氧化和氧化还原控制，增加了心肌炎、心力衰竭和血管炎症的易感性。从肿瘤-心脏免疫轴上的共享代谢通路角度看待与ICIs相关的心脏毒性，为风险分层和靶向预防提供了机制基础（4, 5）。
在本综述中，我们不仅描述了ICIMy，还重点关注了代谢检查点。这一框架认为，免疫细胞和心脏细胞中的特定代谢通路构成了一个以前未被认识到的调节层，决定了心脏对ICI治疗的反应。我们将这些通路（包括糖酵解、脂肪酸氧化和氨基酸代谢及其关键调节节点，如酶、转运蛋白、信号分子）定义为“代谢检查点”。这些节点作为集成的信号枢纽，将代谢信号转化为细胞命运决定和功能输出。在ICI治疗的背景下，代谢检查点调控免疫细胞的激活、分化和效应功能，并进一步协调免疫细胞与实质细胞（如心脏细胞）之间的相互作用，从而影响免疫相关不良事件（6）。在本文中，我们总结了与ICIs相关的心血管毒性的流行病学和临床特征，并对“代谢三联体”——糖酵解、脂质氧化和氨基酸代谢进行了比较分析，揭示了ICIs如何重新编程免疫细胞代谢并改变心脏微环境。我们剖析了关键免疫检查点通路在心血管代谢稳态和病理学中的机制作用。最后，我们基于代谢检查点讨论了基于证据的管理方法和未来治疗策略，旨在将抗肿瘤效果与心脏毒性分离。通过整合这些观点，本综述旨在为更安全的癌症免疫疗法指明方向。
部分摘录
流行病学和临床表现
关于ICIs引起的心血管毒性的初步证据最初来自个案报告。2013年，Voskens等人在752例转移性黑色素瘤患者中观察到使用抗CTLA-4治疗16周后的心肌纤维化（7）。两年后，L?ubli等人报告了首例与抗PD-1相关的自身免疫性心肌炎病例（8）。随后，与ICIs相关的心脏毒性扩展到心包炎（9）等。
结论
ICIs疗法在癌症治疗方面取得了重大突破，但其相关的心血管毒性已成为限制其临床应用的重要障碍。本综述系统地总结了与ICIs相关的心血管毒性的流行病学特征、临床表现以及其与代谢重编程之间的内在联系。证据表明，这种毒性涉及葡萄糖、脂质和氨基酸代谢的广泛重叠。
CRediT作者贡献声明
黄翔：撰写和编辑。尹永梅：撰写和编辑，资金获取。梅杰：撰写和编辑。曾天宇：撰写和编辑。赵希文：撰写和编辑。梁燕：撰写和编辑。杨凯：撰写初稿。姜芳莉：撰写初稿。李泽英：撰写初稿
生成式AI和AI辅助技术的声明
本研究的准备过程中未使用生成式AI和AI辅助技术。资助
本研究得到了国家自然科学基金（82272667, 81972484）、江苏省医院重大基础研究基金（QY202406）以及江苏省医院临床诊断和治疗技术创新“公开招标和领军者选拔”项目（CZ1420240207）的支持。本研究还得到了非传染性疾病-国家科技重大项目（2025ZD0544003）的支持。
