铁配位的哌嗪取代硅(IV)酞菁化合物，用于高效的光动力肿瘤治疗

《Dyes and Pigments》：Iron-coordinated piperazine-substituted silicon(IV) phthalocyanine for highly efficient photodynamic tumor therapy

硅(IV)卟啉酮纳米光敏剂SFNP通过Fe3+配位抑制光诱导电子转移淬灭，显著提升细胞（IC50=7.6 nM）和动物（93%抑瘤率）水平的光动力疗效，同时保持高生物安全性。

　　

摘要

由于硅(IV)酞菁具有较低的聚集行为和易于修饰的轴向位点，因此成为高性能光敏剂的理想候选者。然而，当硅(IV)酞菁的轴向位置被有机胺基团修饰时，常常会遭受光诱导电子转移（PET）淬灭现象，从而影响其光动力治疗效果。在这项研究中，我们首次提出了一种策略，通过将金属离子与硅(IV)酞菁的轴向取代基配位，成功克服了PET淬灭效应，显著提升了酞菁光敏剂的光动力效果。通过向哌嗪取代的硅(IV)酞菁（SiPcN）中添加Fe³⁺离子，并将其包裹在DSPE-PEG-2000纳米载体中，我们制备出了一种高效的光敏剂纳米粒子（SFNP）。Fe³⁺与哌嗪轴向基团的氮原子配位有效缓解了PET淬灭现象。结果表明，SFNP不仅在细胞水平（对4T1细胞的IC₅₀值低至7.6 nM）和动物实验中（肿瘤抑制率为93%）表现出优异的光动力性能和荧光活性，同时还具有较高的生物安全性。这项工作为开发新型酞菁基光敏剂奠定了新的基础。

引言

光动力疗法（PDT）作为一种具有非侵入性、时空选择性和有限系统毒性的癌症治疗方法，已展现出巨大的临床价值[1]、[2]、[3]、[4]、[5]。该疗法依赖于光敏剂（PS）在靶组织中的优先积累，随后通过特定波长的光照激活PS，引发一系列光物理和光化学反应。这些过程主要通过两种机制进行：一种是I型机制，涉及电子转移产生自由基；另一种更为常见的II型机制，即能量传递给基态分子氧生成活性单线态氧（¹O₂）[4]、[5]、[6]。自由基和¹O₂（即活性氧物种ROS）都是强效的细胞毒性物质，会诱导脂质、蛋白质和核酸等细胞成分发生不可逆的氧化损伤[6]。这一系列事件最终导致肿瘤细胞通过凋亡和/或坏死死亡，同时破坏肿瘤血管并引发局部炎症反应。因此，光敏剂在PDT的效果中起着关键作用。其光物理和生化性质，如光吸收效率、ROS的量子产率以及对肿瘤组织的选择性，直接决定了治疗参数。因此，合理设计具有优化光物理特性、提高肿瘤选择性和增强安全性的PS制剂是当前研究的重要方向。PS化学的进步被认为是推动PDT发展的主要途径，有望提升其治疗效果并扩大其在更多恶性肿瘤中的应用范围[7]、[8]、[9]。

酞菁是一类出色的光敏剂，因为它们在可见光到近红外光谱范围内具有强吸收能力，化学稳定性高，单线态氧产率大，且暗毒性低[10]、[11]、[12]。然而，酞菁骨架的固有特性（如高疏水性、平面结构和广泛的π共轭）容易导致分子聚集，从而淬灭激发态，降低光敏活性并影响其在生理环境中的溶解性。与平面金属酞菁不同，硅(IV)酞菁含有一个硅(IV)中心，使其能够进行多种轴向修饰。研究表明，这种轴向功能化可以有效抑制分子聚集[13]、[14]、[15]。因此，与典型的金属酞菁相比，硅(IV)酞菁在结构修饰和降低聚集行为方面具有优势，成为高性能光敏剂的理想候选者[16]、[17]、[18]、[19]、[20]。

有机胺小分子（如多巴胺、哌嗪和喹诺酮）通常具有亲水性，并具有生物活性[21]、[22]、[23]、[24]、[25]、[26]、[27]。用有机胺小分子修饰硅酞菁不仅可以有效降低其疏水性，还能将有机胺的生物活性与光敏剂的光动力活性结合起来，实现协同治疗效果。因此，胺修饰的硅(IV)酞菁一直备受关注[28]、[29]、[30]、[31]、[32]、[33]。然而，这些 conjugates 可能会遭受光诱导电子转移（PET）淬灭现象，这是由于有机胺基团上的孤对电子向激发态酞菁转移电子所致[23]、[34]。这种效应会严重削弱酞菁的荧光发射和光动力活性，从而影响治疗效果并限制荧光成像引导的精准治疗的应用。此外，未经修饰的硅酞菁化合物在体内肿瘤靶向能力较差，导致治疗效果下降和系统毒性增加[35]、[36]。

为了解决这些问题，我们创新性地采用金属离子与硅(IV)酞菁（SiPcN）的哌嗪轴向基团配位的方法，有效抑制了哌嗪氮原子上的孤对电子引起的PET淬灭效应，从而增强了荧光和ROS的产生。随后，将SiPcN与DSPE-PEG-2000结合成纳米级光敏剂SFNP，以提高其生物相容性和肿瘤靶向能力（图1）。这种新型光敏剂显著提升了哌嗪取代酞菁的光动力效果，为开发先进的酞菁基光敏剂提供了新的思路。

SiPcN的合成与金属离子配位

首先，在甲苯中，通过N-(2-羟乙基)哌嗪与硅(IV)酞菁二氯化物在NaH存在下进行亲核取代反应，制备了轴向含有哌嗪基团的硅(IV)酞菁（SiPcN）（图2）。¹H NMR光谱和高分辨率质谱（HRMS）证实了SiPcN的成功合成（图S1和S2）。如图S3a所示，SiPcN显示出典型的酞菁电子吸收光谱。

结论

总之，我们通过将Fe³⁺离子引入哌嗪轴向取代的硅(IV)酞菁骨架中，制备出了一种轴向金属配位的酞菁纳米光敏剂SFNP。该设计利用Fe³⁺与哌嗪轴向基团的氮原子之间的配位作用，抑制了PET淬灭效应，恢复了荧光发射，增强了ROS的产生和系统的光动力效果。SFNP不仅表现出

CRediT作者贡献声明

Lisen Lin：撰写、审稿与编辑、监督。Meili Yu：方法学研究、实验设计、数据分析。Huanghao Yang：撰写、审稿与编辑、项目管理、资金申请、概念构思。Chenhui Zhong：方法学研究、实验设计、数据分析。Mei-Rong Ke：撰写、审稿与编辑、项目管理、方法学研究、数据分析。Hongwei Huang：初稿撰写、结果可视化。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。

致谢

本工作得到了国家自然科学基金（项目编号：22334004和22421002）以及New Cornerstone Science Foundation的支持。