《Experimental Cell Research》：The role of disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) in cardiovascular risk management induced by rheumatoid arthritis
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类风湿关节炎（RA）患者心血管风险由慢性炎症、代谢紊乱、遗传因素及长期用药副作用共同驱动，涉及心肌炎、动脉粥样硬化等疾病，需结合传统风险因素与新型生物标志物、影像技术进行综合管理，DMARDs为核心治疗手段，细胞疗法展现潜力。
闫 王 | 宁 张 | 何 春霞 | 周 新 | 傅 嘉 | 李 彬全 | 李 彬 | 赵 小霞 | 高 余通 | 周 海青 | 赵 冬 | 秦 卫 | 陈 立生 | 曹 慧玲
陕西中医学院第二临床医学院，中国陕西省咸阳 712046
摘要
类风湿性关节炎（RA）是一种常见的自身免疫性疾病，影响着全球约1%的人口，显著增加了心血管疾病（CVD）的风险。与RA相关的心血管风险，如心包炎、心肌炎、心力衰竭、心肌梗死、心律失常、动脉粥样硬化和内皮功能障碍，是RA患者死亡的主要原因。这些风险由慢性免疫炎症激活、代谢紊乱、遗传因素以及长期药物治疗的不良反应共同作用所致。尽管在理解RA相关的心血管疾病机制及其与传统风险因素之间的相互作用方面取得了进展，但针对这一患者群体的最佳风险管理方法尚未明确。RA患者的心血管风险评估需要定期监测传统风险因素和疾病活动情况，并结合新兴的生物标志物和成像技术。改变病情的抗风湿药物（DMARDs）在管理RA和心血管风险方面起着核心作用。本文还讨论了细胞疗法在RA引起的心血管风险管理中的潜在作用。尽管在理解RA相关心血管风险方面取得了进展，但在预测患者预后方面仍存在挑战。未来的研究应集中在识别新的生物标志物以实现早期检测、制定个性化管理策略以及评估免疫调节疗法对心血管风险的长期影响上。
引言
类风湿性关节炎（RA）是一种慢性系统性自身免疫性疾病，其特征是持续的滑膜炎，导致关节损伤和功能障碍[1]。除了关节外，RA还会引起严重的关节外表现，其中心血管疾病最为严重，导致较高的发病率和死亡率[2]。
RA相关的心血管风险表现为心血管系统的结构和功能异常，这些异常由慢性炎症、免疫失调和代谢紊乱介导。大量的流行病学证据表明，RA患者的心血管风险显著高于普通人群，心肌梗死的风险大约翻倍，心力衰竭的风险增加2.2倍，心血管事件的发生时间比普通人群提前5-10年[3]。心血管相关死亡率上升高达50%。重要的是，传统的 cardiovascular 风险因素无法完全解释这种风险增加。相反，RA 的固有慢性炎症状态（表现为持续的疾病活动、遗传易感性和炎症标志物）推动了动脉粥样硬化的进展和心血管损伤[4]。此外，RA 是一种异质性疾病，这种异质性显著影响心血管风险。主要的变异因素包括血清阳性（类风湿因子 [RF] 和抗瓜氨酸化蛋白抗体 [ACPA]）、疾病持续时间和严重程度、关节外表现的存在，以及疾病是否处于缓解期或难治期。这些因素调节了全身炎症负担的强度，从而影响心血管预后[5]。值得注意的是，虽然女性 RA 患者的 CVD 发病率较高，但男性患者发生致命事件（包括猝死）的比例更高[6]。
临床上，RA 相关的心血管损伤表现为心脏和血管方面的问题。大约30%的 RA 患者在超声心动图检查中表现出亚临床心肌功能障碍[7]。RA 患者的颈动脉内膜中层厚度（cIMT）比健康个体增加0.1-0.3毫米，这与冠心病风险增加48%相关[8]。Mantel 等人比较了1,135名 RA 患者和3,184名对照组，发现 RA 患者的急性冠状动脉综合征更严重，事件后的结局更差[9]。
RA 中心血管疾病的发病机制是多因素的，主要涉及免疫炎症机制。促炎细胞因子（如 TNF-α、IL-6 和 IL-1β）在 RA 关节损伤中起核心作用，同时也直接促进内皮功能障碍，这是动脉粥样硬化的早期关键事件。RA 的心血管风险管理面临重大挑战。首先，标准的心血管风险评估工具未能充分纳入 RA 特异性因素（如疾病活动和炎症负担），导致系统性风险低估，许多研究都证实了这一点[10]。其次，整合风湿病学、心脏病学和初级保健的多学科协作模式尚未充分建立[11]。第三，治疗选择增加了复杂性，尤其是在平衡抗炎治疗与心血管安全方面。
本综述总结了最新进展，为临床医生提供了一个全面的框架，以理解和管理 RA 相关的心血管风险，最终改善患者的长期预后。具体而言，它总结了 RA 相关心血管风险的范围和发病机制，概述了早期检测策略，并评估了当前和新兴的治疗方法。
类风湿性关节炎引起的心血管风险分类
RA 中的慢性全身炎症会导致各种心血管疾病（CVD）。这些风险分为两类：血管风险和心脏风险。（图1）
类风湿性关节炎引起的心血管风险的发病机制
RA 中的心血管风险源于多种致病途径的复杂协同作用。如图2所示，这可以理解为一个以核心免疫炎症驱动因素为中心的网络，该因素直接损害血管，同时扰乱代谢稳态，引发氧化应激，并与遗传倾向相互作用。此外，RA 的治疗方法也会产生不良影响，从而调节这种风险。
类风湿性关节炎引起的心血管风险的早期诊断
早期诊断对于在临床心血管疾病出现之前识别高风险 RA 患者至关重要。这需要结合生物标志物和成像技术来评估亚临床损伤。Wang 等人测量了89名 RA 患者的血清心肌酶水平，发现心脏损伤组中的 CK 和 CK-MB 水平显著高于无损伤组和健康对照组。研究结果表明，CK 和 CK-MB 可能是敏感的生化标志物
新型细胞疗法在类风湿性关节炎引起的心血管风险管理中的潜在作用
干细胞是在特定条件下能够分化为特定细胞类型的自我更新细胞。需要注意的是，几种基于细胞的策略（如间充质干细胞 [MSCs]、造血干细胞移植 [HSCT] 和诱导多能干细胞 [iPSCs]）主要在临床前模型和早期临床研究中进行探索，特别是针对难治性疾病（表3）。除了对关节炎症的影响外，这些疗法还可能
结论与展望
RA 相关的心血管风险管理需要一种从早期检测到针对性治疗的综合个性化管理方法。本综述系统地分析了 RA 引起的心血管风险的发病机制、早期诊断和 DMARDs 的药理学管理策略，揭示了一个涉及免疫炎症激活、代谢紊乱、遗传因素和药物不良反应的复杂病理网络。此外，新兴
作者贡献声明
李 彬全：研究、数据分析。李 彬：研究、数据分析。傅 嘉：数据整理、概念化。周 海青：数据整理、概念化。赵 冬：数据整理、概念化。曹 慧玲：撰写——审阅与编辑。赵 小霞：研究、数据分析。高 余通：研究、数据分析：撰写——初稿。何 春霞：撰写——初稿：撰写——审阅与编辑。周 新：研究、数据分析。
资助
本工作得到了国家自然科学基金（编号：82200513 和 82504744）、国家体育总局计划（编号：24KJCX062）、陕西省科技厅重点计划（编号：2023-JC-QN-0999 和 2025JC-YBQN-050）、三秦人才计划（编号：202405）、陕西省教育厅重点计划（编号：24JK0650、23JS055 和 20250713）以及陕西省其他项目的支持
利益冲突声明
本手稿不存在利益冲突，所有作者均同意发表。我代表我的合作者声明，所描述的工作是原创研究，尚未在其他地方发表，也未被考虑用于其他出版物。所有列出的作者均批准了本手稿的发表。
