噻唑-吡啶金属配合物的合成、结构表征及计算机模拟研究，揭示其抗癌和抗菌特性

《Inorganic Chemistry Communications》：Synthesis, structural characterization, and in silico study of thiazole-pyridine metal complexes revealing anticancer and antimicrobial properties

合成新型噻唑-吡啶杂环配体，形成[C1]四面体、[C2]四方锥及[C3]八面体锌钴配合物，通过X射线晶体学、光谱及DFT计算验证结构，分子对接显示与DNA结合稳定，细胞毒性及抗菌活性随配位结构增强，活性顺序为BpytzH < C1 < C2 < C3。

　　

巴苏德夫·曼达尔（Basudev Mandal）|杰西卡·伊丽莎白·菲利普（Jessica Elizabeth Philip）|保拉·布兰达奥（Paula Brandao）|萨奇纳特·贝拉（Sachinath Bera）|普拉迪普·贝拉（Pradip Bera）|普拉卡什·贝拉（Pulakesh Bera）

印度西孟加拉邦米德纳波尔（东部）潘斯库拉（Panskura）R.S.的潘斯库拉·巴纳马利学院（Vidyasagar University）化学研究生系，邮编721152

摘要

一种新合成的噻唑-吡啶杂化分子作为中性双齿（NN）供体配体，形成四面体复合物[Zn(BpytzH)Cl₂]（C1）；而中性三齿（NNN）配体配位则形成四方锥形复合物[Zn(BpytzH)(CH₃COO)₂]（C2）和八面体复合物[Co(Bpytz)₂](NO₃)（C3）。这些复合物的结构通过单晶X射线晶体学确定，其分子特性进一步通过光谱（UV–Vis、NMR、质谱）、密度泛函理论（DFT）/时间依赖性DFT以及分子对接研究进行了表征。电子密度主要分布在参与配体上，在HOMO中，而LUMO仅在噻唑单元上有较高浓度的电子。二维（2D）指纹图谱显示，分子间相互作用中最显著的贡献来自H….H相互作用，分别占、C2和总Hishfeld表面的19.1%、33.2%和21.1%。基于不同的化学描述符，DFT/TDDFT研究认为是最有效的复合物。分子对接研究进一步表明，所研究的化合物能与DNA形成稳定的加合物，结合自由能范围为6.60至8.27 kcal/mol。分子动力学模拟也证实了它们与蛋白质残基之间的有利相互作用（在允许的波动范围内）。使用MTT测定法评估了对HepG2和HeLa细胞系的细胞毒性，结果表明BpytzH < C1 < C2 < C3的顺序具有更高的细胞毒性。此外，该化合物的抗菌活性也表现出类似的趋势，进一步证实了配位作用增强了其整体活性。

引言

由于严重的毒性、多重耐药性和缺乏选择性等问题，针对癌症的治疗药物的发现仍面临挑战。优化耐药性药物对合成化学家来说是一个巨大的挑战。科学家选择杂环化合物为药物发现带来了重大进展，尤其是在癌症治疗领域。美国食品药品监督管理局（FDA）批准了约75%含有一个或多个氮基杂环的小分子药物[1]、[2]。吡啶和噻唑都是芳香化合物——吡啶具有六元环，而噻唑具有五元环。

游离噻唑是一种淡黄色液体，具有类似吡啶的气味。吡啶具有强电子给体性质，而噻唑则表现为较弱的σ供体和强π受体[3]。关键的电子差异源于它们的结构特点。这两种化合物都有一对孤对电子未被纳入芳香π体系，导致中等碱性（吡啶的pKa为5.23，噻唑为2.44）[4]、[5]、[6]。噻唑的亲电取代优先发生在C5位置，其次是C4位置，因为这些位置的电子密度较高。噻唑的C2位置有一个酸性质子，使得噻唑环的亲核性变得非常活跃，并成为合成多种新化合物的重要骨架[6]、[7]、[8]。另一方面，吡啶中N原子的邻位和对位被烷基取代后对人类癌细胞具有细胞毒性。噻唑环存在于天然必需的维生素B1（硫胺素）、杆菌肽和青霉素中，表现出抗生素（青霉素）和抗真菌（4-噻唑烷酮）活性。吡啶环也存在于自然界中，主要是作为生物碱（阿托品）存在于植物中。吡啶和噻唑在自然资源中的存在表明了它们的生物相容性和生物化学功效。1,3-噻唑和吡啶骨架被认为是癌症治疗中的有吸引力的杂环结构。目前，含噻唑的衍生物被研究并确定为多种生物靶点的潜在抑制剂，包括细胞膜上的酶联受体（例如聚合酶抑制剂）和细胞周期相关靶点（例如微管抑制剂）[1]。由于噻唑核心的广泛药理活性，它在药物发现中被优先选为设计分子的骨架。近年来，含有噻唑的杂化物与吡嗪[9]、嘧啶[10]、咪唑[11]、吲哚[12]、苯并噻唑[13]、[14]、[15]、吡唑衍生物[14]、[15]和脒[16]的抗癌活性也被研究。此外，含有苯的吡啶酮衍生物[17]、萘[18]、含砜衍生物[19]、肼基衍生物[20]、茚[21]和基于氧喹啉的噻唑衍生物[22]也表现出显著的抗癌效果。属于噻唑家族的合成药物包括尼扎替丁、维生素B1、非布司他汀等（图2）。吡啶衍生物在药物化学领域也有重要应用，作为靶向治疗[2]、[4]。吡啶的杂化分子选择性地针对微管蛋白[23]、[24]、表皮生长因子受体（EGFR）[25]、BRAF（基因）[26]、拓扑异构酶[27]、丝裂原活化的外细胞信号调节激酶1和2（MEK 1/2）[28]等作为抗癌药物。多种杂环骨架如吲哚[29]、噻吩[30]、呋喃[31]、吡唑[32]、三唑[33]、咪唑[35]、[36]、[37]和酚[38]与吡啶结合，用于发现选择性药物。索拉非尼、克唑替尼、阿西替尼、瑞戈非尼和维莫德吉布等重要的吡啶基抗癌药物已被批准[2]、[3]、[4]。许多实验药物含有噻唑和吡啶衍生物骨架，其中一些在图1中展示。

受噻唑和吡啶衍生物独特治疗效果的启发，我们合成了噻唑-吡啶[39]、[40]、[41]以及噻唑-吡嗪[9]、噻唑-吡唑[42]、噻唑-萘杂化物[43]，期望其比现有骨架具有更强的活性。Militao等人合成了24种含有吡啶和噻唑部分的杂化化合物，对多种人类癌细胞系（HL-60（白血病）、MCF-7（乳腺癌）、HepG2（肝细胞癌）和NCI-H292（肺癌）表现出强细胞毒性活性：IC50值分别为0.57–27.3 μM（相对于多柔比星0.02 μM）、1.01–11.0 μM（相对于多柔比星0.37 μM）和1.4–14.6 μM（相对于多柔比星0.55 μM）[44]。Leyla Yurttas及其同事合成了一系列新的噻唑和吡啶杂化物，作为潜在的抗癌剂，对A549肺癌细胞的IC50值范围为4.04 ± 0.29至12.05 ± 0.43 μg/mL（相对于顺铂12.65 ± 0.38 μg/mL），针对多种生物途径[45]。M.A. El-desouky及其同事报道了噻唑基吡啶衍生物（连接到噻吩杂化物上）对肺癌细胞（A549）的抗癌活性，所有化合物的IC50值在0.30至0.50 μM之间，与多柔比星（IC50：0.46 μM）相比表现出中等活性[46]。需要强调的是，关于噻唑基吡啶杂化物的文献有限，主要关注其作为有机配体的抗癌活性，而没有扩展到或比较其相应金属复合物的活性，从而在理解其全部治疗潜力方面存在明显空白。在此，我们报告了吡啶-噻唑杂化物的开发，包括2-(1-(2-(5-溴吡啶-2-基)肼基)乙基)噻唑（BpytzH）及其Zn(II)和Co(III)复合物，作为通过配位化学和单晶X射线结构研究探讨药物-DNA相互作用的框架。这项工作结合了理论建模和实验验证，从而提供了对其潜在生物相关性的全面见解。

部分摘录

一般信息

化合物5-溴-2-肼基吡啶（99%）和2-乙酰噻唑（99%）从Sigma Aldrich Chemical Company获得。六水合硝酸钴、无水氯化锌和六水合醋酸锌从Merck India Limited购买。所有溶剂（试剂级）均来自商业供应商，并在蒸馏后使用。

化合物中碳、氮、氢和硫的元素分析使用FISONS EA-1108 CHN仪器进行。

配体的化学性质和结合特性

所设计配体的策略是通过5-溴-2-肼基吡啶和2-乙酰噻唑的缩合以高纯度和高产率（86%）获得固态分离实现的。多次尝试生长单晶均未成功。使用在线服务器SwissADME对所列化合物的物理化学和药代动力学性质（包括药物相似性）进行了评估，结果均在可接受范围内。新型配体的结构通过UV–Vis光谱进行了阐明。

结论

由噻唑和溴吡啶核心衍生的新型杂化配体的不同配位模式形成了四面体（C1）、平面四方（C2）和八面体（C3）复合物，具有不同的三维排列。该配体通过元素分析、NMR、FTIR和HRMS得到确认。复合物的结构通过单晶X射线晶体学确定，电子性质通过DFT/TDDFT解释。电子密度分布在

CRediT作者贡献声明

巴苏德夫·曼达尔（Basudev Mandal）：撰写——原始草稿、可视化、软件应用、方法学、研究、概念化。 杰西卡·伊丽莎白·菲利普（Jessica Elizabeth Philip）：验证、软件应用、数据管理、概念化。 保拉·布兰达奥（Paula Brandao）：可视化、软件应用、方法学、数据管理。 萨奇纳特·贝拉（Sachinath Bera）：可视化、验证、软件应用、方法学、研究、概念化。 普拉迪普·贝拉（Pradip Bera）：撰写——审阅与编辑、方法学、研究。 普拉卡什·贝拉（Pulakesh Bera）：撰写——审阅与编辑、可视化。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。

致谢

潘斯库拉·巴纳马利学院（自治学院）感谢印度政府科技部（DST）通过FIST计划（编号SR-FIST-COLLEGE-295-dt 18/11/2015）提供的资助。我们衷心感谢Thrissur的Amala癌症中心在细胞毒性研究中的协助。保拉·布兰达奥感谢CICECO-Aveiro材料研究所（UIDB/50011/2020、UIDP/50011/2020和LA/P/0006/2020项目）对这项工作的财政支持。

巴苏德夫·曼达尔 负责所报告化合物的设计、合成和表征；配体的合成、分离、纯化；光谱研究和手稿准备；分子对接研究。