脓毒症患者基线维生素B12水平升高与全因死亡率风险：一项队列分析

《Frontiers in Nutrition》：Elevated baseline vitamin B12 level and all-cause mortality risk in patients with sepsis: a cohort analysis

　　

背景：在多种临床环境中，血清维生素B12水平升高与不良结局相关；然而，在脓毒症发病前测量的、预先存在的维生素B12水平升高的预后意义尚不明确。本研究探讨了脓毒症成人患者中，脓毒症前维生素B12水平与临床结局之间的关联。 方法：这项回顾性队列研究利用TriNetX数据库，识别了2010年至2024年间诊断为脓毒症的成人患者。研究人员比较了在脓毒症诊断前3个月内测量的维生素B12水平升高（≥1,000?pg./mL）的患者与水平正常（300–900?pg./mL）的患者，采用了1:1倾向评分匹配。主要结局是90天全因死亡率。次要结局包括主要不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events, MACE）、器官衰竭、重症监护病房（Intensive Care Unit, ICU）入住以及进展为严重脓毒症。 结果：倾向评分匹配后，本队列纳入每组18,830名患者（总计37,660名患者）。脓毒症前维生素B12水平升高与增加的90天死亡率相关[26.3% vs. 21.8%；风险比（Hazard Ratio, HR）：1.29，95%置信区间（Confidence Interval, CI）：1.24–1.35，p?1,200?pg./mL时，关联性更强（死亡率HR 1.35）。较年轻患者（18–65?岁）表现出更显著的关联。 结论：脓毒症前维生素B12水平升高与脓毒症患者短期死亡率增加和不良结局相关，表明脓毒症前维生素B12水平升高可能作为一种风险相关生物标志物，尽管其独立的预后效用需要进一步验证。

脓毒症患者基线维生素B₁₂水平与短期预后关联的论文解读

研究背景与目的

脓毒症是全球主要的健康挑战，年发病与死亡人数众多，尽管诊疗不断进步，其90天死亡率仍居高不下。因此，识别可预测不良结局的现成生物标志物，对于早期风险分层和改善预后至关重要。维生素B₁₂是维持造血和神经系统功能的重要微量营养素。过去二十年积累的证据表明，血清维生素B₁₂水平升高可能与多种临床环境下的不良预后相关。然而，既往研究大多在住院或入住ICU时测量维生素B₁₂，此时严重疾病已存在，这限制了研究人员评估维生素B₁₂升高究竟是发生在疾病之前，还是仅仅是伴随疾病。澄清这一点具有临床重要性，因为一个真正的病前生物标志物可以支持在临床恶化之前进行早期风险分层和干预。为填补这一知识空白，本研究旨在探究脓毒症发病前血清维生素B₁₂水平升高与成人脓毒症患者死亡率之间的关系。

关键研究方法

本研究是一项利用TriNetX研究网络（一个大型联邦电子健康记录网络）开展的回顾性队列研究。研究人群为2010-2024年间诊断（ICD-10-CM编码A41）的成年脓毒症患者。根据脓毒症诊断前3个月内测量的维生素B₁₂水平，将患者分为高水平组（≥1,000?pg/mL）和正常水平对照组（300–900?pg/mL）。应用一系列排除标准（如妊娠、器官移植、维生素B₁₂补充、特定肝病、晚期肾病、血液系统恶性肿瘤等）以排除混杂因素。为平衡两组基线特征，研究人员采用1:1贪婪最近邻倾向评分匹配，匹配变量包括人口统计学、合并症和实验室参数。主要结局是诊断后90天全因死亡率。次要结局包括主要不良心血管事件、器官衰竭、ICU入住和进展为严重脓毒症。统计方法包括Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险回归模型。此外，还进行了敏感性分析、剂量-反应分析（将极高水平>1,200?pg/mL与正常水平比较）以及按性别和年龄进行的亚组分析。

研究结果

3.1 患者筛选与基线特征

从TriNetX数据库初步筛选出18,872名高水平维生素B₁₂患者和55,488名正常水平患者。倾向评分匹配前，组间在急性肾衰竭、急性呼吸衰竭、营养不良、白蛋白和血红蛋白等多个变量上存在基线不平衡。经过1:1倾向评分匹配后，每组保留18,830名患者，所有协变量的标准化均数差均小于0.1，表明达到了充分的基线平衡。匹配后的队列平均年龄为69.0±15.9岁，约一半为女性，约62%为白人种族。匹配前后的倾向评分密度分布图显示，匹配后两组分布重叠显著改善，基线混杂得到有效控制。12组（队列1）和对照组（队列2）的倾向评分分布，显示匹配前存在显著的基线不平衡，匹配后协变量平衡得到改善。">

3.2 90天随访结局

在90天随访期内，脓毒症前维生素B₁₂水平升高与全因死亡率增加相关，高B₁₂组死亡4,952人（26.3%），对照组死亡4,102人（21.8%）（HR 1.29，95% CI 1.24–1.35，p?12组的器官衰竭发生率（35.1% vs. 33.8%；HR 1.09，95% CI 1.05–1.12，p?p?12组有边际性升高（18.4% vs. 18.0%；HR 1.05，95% CI 1.00–1.10，p?=?0.031）。然而，两组在MACE发生率上无显著差异（11.0% vs. 11.3%；HR 1.02，95% CI 0.96–1.08，p?=?0.595）。12水平绘制的90天全因死亡率Kaplan-Meier生存曲线。图中描绘了血清维生素B₁₂水平升高组（高B₁₂组）和维生素B₁₂水平正常组（对照组）的Kaplan-Meier生存估计。阶梯曲线代表随时间变化的估计生存概率，阴影带表示相应的95%置信区间。">

3.3 短期和长期随访结局

按时间分层分析显示，维生素B₁₂升高与不良结局的关联在前30天最为显著，死亡率的HR为1.31（95% CI 1.25–1.37，p?p?=?0.077）。严重脓毒症的关联依然存在，但在后期也显著减弱（HR 1.12，95% CI 1.00–1.26，p?=?0.044）。

3.4 敏感性分析

两项敏感性分析证实了主要发现的稳健性。模型I将暴露窗口限制在脓毒症诊断前6周内，显示了与死亡率、器官衰竭和严重脓毒症一致的关联。模型II将分析限制在2018年至2024年诊断的脓毒症病例，对死亡率也得出了相似结果。

3.5 剂量-反应分析

维生素B₁₂水平显著升高（>1,200?pg./mL）的患者与90天死亡率的关联更强，HR为1.35（95% CI 1.28–1.42，p?12水平显著升高的患者中观察到MACE风险较低（HR 0.87，95% CI 0.78–0.98，p?=?0.020）。

3.6 亚组分析

按性别分层的亚组分析显示，男性和女性的关联大体相似。按年龄分层分析显示，较年轻患者（18–65?岁）与死亡率（HR 1.44 vs. 1.27，交互作用p?=?0.034）、器官衰竭和严重脓毒症的关联比老年患者更为显著。

讨论与总结

在讨论部分，研究人员指出，这项大规模回顾性队列研究发现，脓毒症诊断前3个月内测量的维生素B₁₂水平升高与增加的90天全因死亡率和进展为严重脓毒症相关，且存在剂量-反应关系。关联在初始30天最为显著，而在较长期随访中减弱。可能的机制包括维生素B₁₂升高反映了肝细胞损伤、肝脏合成功能受损、潜在的免疫失调或慢性炎症状态，以及可能存在组织水平的功能性缺乏。研究人员认为，本研究的发现与先前文献一致，但强调了评估“病前”水平的重要性。亚组分析显示年轻患者关联更强，这可能是因为在年轻个体中，B₁₂升高代表更偏离生理常态。维生素B₁₂与MACE无显著关联，可能与脓毒症急性期的竞争风险有关。本研究的临床意义在于，脓毒症前维生素B₁₂升高可能作为一个风险相关的生物标志物，有助于识别需要更密切监测的高危患者，但其不应作为独立的预后参数，而应作为更广泛临床评估的补充。研究局限性包括回顾性设计、潜在的未测量混杂、维生素B₁₂测量方法的变异性、无法追踪水平变化以及排除标准可能限制结果的普遍性。

研究结论：脓毒症诊断前测量的血清维生素B₁₂水平升高与短期死亡率增加和进展为严重脓毒症相关，在年轻患者中关联更强。这些发现表明，脓毒症前维生素B₁₂状态可能作为早期风险分层的风险相关生物标志物，尽管其独立的预后价值需要在前瞻性研究中进一步验证。未来的前瞻性研究应探究维生素B₁₂升高与不良脓毒症结局关联的机制，评估维生素B₁₂测量是否能改善现有的风险预测模型，并确定通过维生素B₁₂筛查识别出的高危患者进行强化监测和针对性干预是否能改善临床结局。本研究已发表在《Frontiers in Nutrition》期刊。