综述：微重力作为一种代谢功能障碍的转化模型：对肥胖、胰岛素抵抗、脂肪肝以及胰腺疾病的影响

《Frontiers in Endocrinology》：Microgravity as a translational model for metabolic dysfunction: implications for obesity, insulin resistance, steatotic liver and pancreatic diseases

　　摘要
目的：长期的不活动状态，无论是由于太空飞行中的微重力环境还是地球上的久坐生活方式，都可能导致一系列代谢问题。本综述研究了低重力和现代不活动状态下的生理反应，重点关注肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病以及肝脏和胰腺的脂肪变性，这些都与代谢功能障碍（MASLD和MASPD）有关。

方法：采用叙述性综述方法，整合了来自太空飞行研究、卧床休息研究和临床试验的数据，以探讨机械负荷减少和不活动状态对代谢的影响。

结果：现有证据表明，机械负荷的缺失会改变脂肪分布，促进内脏脂肪堆积，并引发炎症和免疫-代谢的重编程。新兴的对策，如振动平台、抗阻训练服和基于组学的个性化治疗，已被探索为缓解这些变化的潜在策略。本文提出了一个12周的级联模型，以说明在机械负荷减少条件下代谢功能障碍的疾病进展。

结论：本综述将航空航天生理学与代谢医学结合在一起，强调了微重力作为转化模型的作用，有助于我们更好地理解并减轻地球上的生活方式引起的代谢障碍。

引言
微重力是太空飞行中的近似失重状态，它显著减少了作用在身体上的重力（1）。这种环境改变了生物力学负荷，特别是对肌肉骨骼和代谢系统造成了损害（2）。基于地面的模型可以模拟类似微重力的条件，包括头向下倾斜的卧床休息和干浸法；这两种方法被广泛用于研究在没有重力作用下的生理机能下降（3）。这些模型对于研究久坐行为的长期生物学效应非常有用，而久坐行为是当代社会中的一个重要公共卫生问题（4, 5）。与久坐生活方式相关的生理变化，其特征是机械负荷极少，与在微重力中观察到的变化相似，包括肌肉萎缩、内脏脂肪积累和代谢失调（6, 7）。这种重叠突显了微重力作为探索与生活方式相关的代谢疾病机制的转化模型的实用性。研究重力卸载的生理效应可以提供关于不活动在疾病发病机制中的作用的机制性见解（8）。受控的微重力和卧床休息研究允许精确评估机械力减少如何破坏代谢稳态、能量平衡和免疫-炎症过程（3, 9）。值得注意的是，身体不活动和重力缺失已成为肥胖、胰岛素抵抗以及肝脏和胰腺组织中异常脂肪沉积的独立风险因素（3, 10）。本综述综合了关于重力改变对代谢影响的现有证据，重点关注肥胖、2型糖尿病以及与代谢功能障碍相关的脂肪肝和胰腺疾病（MASLD和MASPD）。分析了地球重力和微重力之间的比较生理效应，并考虑了模拟重力负荷的新治疗方法。此外，本文还探讨了太空任务组学数据如何为个体化的运动和预防计划提供信息。最后，使用时间级联模型描述了由于机械负荷减少导致的代谢功能障碍的发展。因此，本文提出机械卸载是一种新兴的内分泌-代谢机制，将身体不活动与胰岛素抵抗和异常脂肪沉积联系起来。

微重力作为久坐生活方式的模型
长时间的微重力状态，如太空飞行中那样，会导致各种生理系统的快速恶化，尤其是肌肉骨骼、心血管和代谢系统（人类研究：宇航员数据）（11）。即使在短期任务期间，也观察到骨骼肌质量、骨密度和胰岛素敏感性的显著损失（人类研究）（12）。这些生理适应主要是由于缺乏地球的重力，而重力是维持结构和代谢稳态的重要机械刺激（13）。研究表明，在几天到几周内，卧床休息的参与者表现出肌肉横截面积、基础代谢率和胰岛素敏感性的显著下降，这些变化与太空飞行中最初观察到的代谢功能障碍几乎相同（人类研究：卧床休息试验）（14）。这样的基于地面的模型对于研究不使用和不活动状态下的病理生理学非常宝贵，因为它们最小化了营养和环境变化等混淆因素（15）。微重力的生物学效应与现代久坐生活方式的效应惊人地相似（人类观察数据）（16）。久坐行为，定义为坐着或躺着时能量消耗低，与内脏脂肪增加、慢性炎症和代谢综合征的易感性有关（17）。最近在卡拉奇贫民区进行的一项研究发现，42%的2型糖尿病患者表现出久坐行为，其中肥胖者（22%）和来自低社会经济背景的人群（61%）中的比例更高（18）。上述相似性突显了微重力作为研究由不活动引起的代谢功能障碍的转化模型的重要性。表1总结了微重力和久坐条件之间的关键生理相似性，强调了它们作为研究类似物的相关性。

表1 生理影响
微重力（太空飞行/卧床休息） 久坐生活方式（地球）
肌肉损失 快速萎缩，肌肉横截面积下降 逐渐的肌少症，活动相关肌肉张力下降（12, 14）（人类研究）
骨密度损失 由于卸载导致骨密度下降 不活动导致骨强度下降（13）（人类研究）
胰岛素敏感性 几天内下降；早期出现胰岛素抵抗 与低能量消耗和脂肪增加有关（15, 17）（人类、动物研究）
内脏脂肪 内脏脂肪重新分布而没有总体重量增加 久坐成人中普遍存在中心性肥胖（16）（人类、动物研究）
炎症 由于内脏脂肪积累导致TNF-α和IL-6水平上升 观察到慢性低度炎症（11, 18）（人类、动物研究）
心血管机能下降 压力感受器敏感性和血管张力下降 心血管健康状况差，高血压风险增加（12, 18）（人类研究）

微重力与久坐生活方式——生理恶化的转化模型
重力缺失和身体活动减少会引发代谢紊乱，包括肥胖、胰岛素抵抗（81%）、异常脂肪积累，包括胰腺和肝脏（50%）（人类研究：临床和流行病学数据）（19, 20）。缺乏重力负荷加上身体活动减少会导致代谢失衡，如肥胖、胰岛素抵抗和异常脂肪沉积。值得注意的是，50%同时患有肥胖和非酒精性脂肪肝的青少年存在胰腺脂肪沉积，其中81%的人发展出了胰岛素抵抗（人类研究）（21, 22）。γ-谷氨酰转移酶（GGT）是成人中脂肪胰腺的良好预测指标，比值比为7.33（人类研究）。实验模型进一步证实了这些临床发现（动物数据），表明不使用状态会促进内脏脂肪积累和全身炎症，这是异常脂肪沉积和代谢功能障碍的关键因素（23, 24）。2型糖尿病越来越被认为是长期机械卸载和身体不活动的潜在后果。肌肉骨骼在胰岛素刺激状态下显示出葡萄糖摄取能力受损，这种效应在不增加体重的情况下也会持续（人类研究：卧床休息试验）（25, 26）。这些变化表明，即使在不增加体重的情况下，也会影响机械信号通路，这对血糖调节至关重要。同时，身体不活动降低了脂肪酸氧化并增加了肝脏脂质生成。这些变化使得脂肪肝和胰腺疾病（与代谢功能障碍相关）（MASLD，MASPD）的发展成为可能，即使在热量摄入保持不变的情况下也是如此（24, 27）。新的发现表明，负荷减少与胰腺脂肪变性和β细胞功能障碍有关，这是脂肪肝疾病（MASPD）的代谢功能障碍的特征（28）。综上所述，这些解释了重力和机械应力对代谢过程生理调节的贡献（29）。重力的缺失引发了可预测的、可量化的代谢稳态破坏，使得微重力成为理解生活方式引起的代谢疾病的适宜模型。这些观察结果进一步强调了机械负荷作为可调节因素在代谢风险中的临床重要性。表2提供了与机械卸载相关的关键代谢障碍的概述，概述了触发因素、临床数据和支持文献。

表2
障碍 机制/触发因素 证据/流行率
肥胖（内脏） 能量消耗减少；不使用促进脂肪堆积 内脏脂肪增加而没有体重增加（23）（人类、动物研究）
胰岛素抵抗 不使用状态下的肌肉葡萄糖摄取受损 81%的肥胖青少年NAFLD患者伴有胰岛素抵抗（22, 26）（人类、动物研究）
MASLD（肝脏脂肪变性） 脂质生成增加；脂肪酸氧化减少 即使没有热量过剩也会发展（24, 27）（人类研究）
MASPD（胰腺脂肪变性） 脂质浸润；β细胞功能障碍 50%的肥胖和NAFLD青少年伴有胰岛素抵抗（21, 28）（人类、动物研究）
脂肪胰腺（成人） 脂肪胰腺的代谢功能障碍标志物GGT升高（OR = 7.33）（19）（人类研究）
全身炎症 内脏脂肪细胞因子释放（如TNF-α、IL-6） 促进胰岛素抵抗和异常脂肪储存（23, 29）（人类、体外研究）

正常重力与微重力的比较效应
在地球重力下，人体持续受到维持各种器官复合体结构和功能完整性所必需的机械力的作用（30）。地球上的重力使骨骼肌保持张力，维持骨密度，调节心脏和心血管系统，并确保代谢稳态。另一方面，如轨道任务中的微重力缺乏机械负荷会导致快速的生理机能下降（31, 32）。需要注意的是，长期的外星任务总是伴随着宇航员骨骼肌质量、骨密度和心血管功能的显著损失（33）。即使在短期飞行（5-16天）的情况下，肌肉力量和骨吸收的损失也会增加。这些早期变化的主要原因是缺乏重力负荷，这剥夺了维持肌肉骨骼完整性所需的机械刺激（34）。宇航员经历加速的代谢变化，包括脂肪分解减少和胰岛素抵抗。类似的效果也可以在基于地面的模拟中测量到，例如头向下倾斜的卧床休息，这表明这些影响在非太空飞行条件下也是可重复的（22）。所有这些观察结果共同强调了重力作为稳定和保护性力量的关键作用。它的持续存在协调了肌肉骨骼和全身代谢的控制，而其缺失则会导致稳态的快速破坏，强调了在临床实践和太空飞行操作中采取对策的紧迫性。表3概述了标准重力与微重力或卧床休息环境之间的关键生理差异。

表3
参数 正常重力 微重力/卧床休息
肌肉质量 通过负重活动维持 肌肉萎缩迅速，几天内力量下降
骨密度 通过机械负荷保持 骨密度增加，吸收减少
脂肪代谢 平衡的脂质分解和储存 脂质分解减少，内脏脂肪增加
胰岛素敏感性 正常的葡萄糖摄取 胰岛素敏感性受损，早期出现胰岛素抵抗
心血管张力 稳定的压力和反射 功能下降，液体转移
炎症标志物 脂肪变化导致TNF-α和IL-6水平升高

最低水平的日常活动也可以实现代谢益处，并可以减轻与久坐行为相关的障碍风险。这些间歇性的运动会引起肌肉收缩，从而促进葡萄糖摄取和能量消耗，而无需进行运动计划（35）。在日常医院实践中，即使短暂的卧床休息也会导致胰岛素敏感性和肌肉质量的迅速下降。这些变化通常不会伴随体重或饮食的变化，从而导致血糖控制不良和恢复延迟。这突显了尽可能减少不间断活动的临床重要性。在太空飞行和卧床休息的模拟研究中，由于自愿活动受到严重限制，肌肉和代谢的下降可能在几天内就开始了（36）。为了减轻这种影响，使用了运动模拟方法，包括神经肌肉电刺激（NMES）、下肢负压（LBNP）和抗阻振动平台，以模拟重力负荷的机械和代谢效应。这些活动模仿了体育锻炼的机械和代谢效应，并已被证明可以减少肌肉萎缩并维持胰岛素敏感性（37, 38）。对于久坐不动的人群或卧床不起的人来说，全天分散进行的短时间低强度运动足以防止代谢功能障碍的发生。这一事实支持了一个观点，即即使相对于标准运动建议来说，较低水平的身体活动也是维持代谢健康的重要日常阈值，尤其是在被迫或习惯性久坐的情况下。表4总结了最有效的低强度运动策略及其相关的代谢益处，支持这些策略在临床和太空飞行环境中的实施。表4列出了各种策略/方式、其作用机制以及代谢益处，并提供了相关参考文献。

**间歇性低强度运动**
- 无需结构化锻炼即可触发肌肉收缩
- 改善葡萄糖吸收和能量消耗（参考文献35）

**神经肌肉电刺激（NMES）**
- 通过电刺激诱发肌肉活动
- 保持胰岛素敏感性，减少肌肉萎缩（参考文献37）

**下肢负压（LBNP）**
- 模拟重力引起的血液积聚
- 促进血液循环和胰岛素调节（参考文献38）

**振动平台**
- 机械振动激活姿势肌肉
- 在久坐状态下维持代谢健康（参考文献36, 37）

**低强度运动策略用于预防代谢功能障碍**

**改变重力的影响**
在重力降低的情况下（如微重力或长期不活动），身体会经历脂肪重新分布，尤其是内脏脂肪组织（VAT）的增加（基于宇航员和卧床休息的研究数据）（参考文献39）。与皮下脂肪相比，内脏脂肪具有高度的代谢活性，并在心血管代谢疾病的发展中起重要作用。实证研究表明，即使总体体重没有增加，也会观察到内脏脂肪的积累，这表明是脂肪分布的改变而非总量的增加（参考文献40）。内脏脂肪与全身炎症密切相关，它会分泌促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）），这些因子会损害胰岛素的信号通路并加重肝脏和血管损伤（参考文献41, 42）。研究发现，宇航员和重症监护室中的久卧患者体内这些细胞因子水平升高，表明存在与重力卸载相关的炎症反应（参考文献43）。这种状况会导致免疫代谢重构，机械卸载触发免疫反应和代谢紊乱，促进低度炎症和胰岛素抵抗的持续存在，这是肥胖相关并发症的重要原因（参考文献43）。在这种情况下，机械卸载、全身炎症和胰岛素抵抗常常同时存在，可能会加重肌肉萎缩和代谢不稳定，进一步凸显了卸载模型的临床意义。了解重力、脂肪分布和炎症途径之间的相互作用对于理解久坐人群及太空飞行中的生理机制至关重要（参考文献5）。

**表5**总结了微重力和不活动对这些过程的影响：
- **脂肪分布**：尽管体重稳定，但脂肪从皮下向内脏脂肪组织转移（参考文献39, 40，人类和动物研究）
- **内脏脂肪功能**：具有高度代谢活性，分泌促炎细胞因子（TNF-α, IL-6）（参考文献41, 体外研究）
- **炎症**：宇航员和卧床患者体内观察到全身炎症水平升高（参考文献43，人类研究）
- **代谢后果**：促进胰岛素抵抗和肝脏及血管损伤（参考文献41, 42，人类和动物研究）
- **病理生理模式**：卸载引发免疫-代谢重构，导致慢性低度炎症（参考文献43，人类和动物研究）

**重力疗法：振动平台和阻力服**
在没有重力作用的情况下，人体肌肉骨骼和代谢系统会迅速退化。为防止这些影响，设计了多种模拟重力的干预措施（参考文献44）。振动平台是最受研究的手段之一，通过机械振动模拟地面反作用力来刺激肌肉收缩。实证数据证明，这些平台能在太空飞行和长期卧床期间维持肌肉质量、骨密度和血液循环活动（参考文献45）。阻力服（如Gravity Loading Countermeasure Skinsuit，GLCS）对脊柱和四肢施加连续的轴向负荷，有助于保持姿势肌肉活动，减少微重力环境下的肌肉退化和代谢减缓风险（参考文献46, 47）。此外，下肢负压（LBNP）在下肢周围创建真空环境，引导血液向下流动，模拟重力分布，有助于维持心血管调节和压力反射功能（参考文献48, 49）。这些干预措施共同提供了重力本应提供的机械刺激。因此，这些方法不仅在宇航员中得到应用，也适用于地球上无法移动或处于危重状态的患者（参考文献6）。

**表6**概述了这些主要的重力模拟干预措施，详细说明了它们的作用机制和生理益处：
- **振动平台**：机械振动刺激肌肉收缩，保持肌肉质量、骨密度和血液循环功能（参考文献45）
- **重力加载对抗服（GLCS）**：对脊柱和四肢施加轴向负荷，支持姿势、脊柱健康和代谢活动（参考文献46, 47）
- **下肢负压（LBNP）**：在下肢周围创建真空环境，引导血液向下流动，维持血管张力、压力反射敏感性和血液分布（参考文献48, 49）

**组学数据在个性化治疗方案中的作用**
太空组学研究的最新进展为从分子层面研究人体对微重力的反应提供了新的可能性。多组学数据（基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学）在太空任务中已成为常规，用于绘制对太空飞行的生理适应机制（参考文献50, 51）。需要注意的是，这些分子变化高度个体化，取决于遗传倾向和基础生理状况。基于组学数据的评估可以降低胰岛素抵抗、炎症和肌肉减少的风险，从而为宇航员制定个性化的运动、营养和药物治疗方案（参考文献52）。这种方法目前在地球上的临床实践中也有应用，例如肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者与暴露于微重力下的宇航员在分子特征上的相似性（参考文献20, 26）。通过将组学分析纳入临床实践，可以更早地识别高风险人群，并制定具体的预防或治疗代谢紊乱的干预措施。因此，太空组学不仅改善了宇航员在太空任务中的健康状况，还对地面精准医疗具有深远意义。航空航天生理学与代谢医学的结合为高度个体化的治疗计划提供了可能，特别是针对非久坐或高风险人群的代谢紊乱（参考文献63, 64）。

**图表讨论：随时间变化的代谢功能障碍和病理生理级联**
图1展示了长时间机械卸载过程中的生理变化过程：最初仅观察到机械卸载，随后出现肌肉损失，接着是脂肪积聚，然后是炎症，最后是代谢和心脏问题。机械卸载引发的病理生理级联最终导致一系列炎症反应，表现为脂肪积累、巨噬细胞浸润和促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6）的释放，这些反应在第6到第8周达到高峰（参考文献53–55）。这种低度炎症状态导致全身代谢压力，与太空飞行中的免疫失调和胰岛素抵抗发现一致（参考文献56）。到第12周时，代谢功能障碍加剧，表现为肝脏脂肪变性和胰腺功能障碍（参考文献57, 58）。这一阶段的特征还包括严重的血管功能受损、动脉血压升高等，这种情况在长期久坐和微重力环境中常见（参考文献59）。上述趋势在长期卧床研究和太空飞行研究中的纵向观察中得到一致验证，凸显了重力完整性在维持代谢和免疫稳态中的关键作用（参考文献26, 27, 60–62）（图2）。

**人工智能在临床应用中的作用**
人工智能正被越来越多地用作整合内分泌相关生理和代谢数据的支持工具。这些方法有助于早期识别胰岛素抵抗和肝脏/胰腺异位脂肪积聚的高风险个体，从而优化MASLD和MASPD的风险分层。跨多个领域的生物标志物结合使用有助于解释为什么某些人会快速出现肌肉损失和代谢下降，而另一些人则相对受到保护，从而制定更个性化的预防策略。在日常实践中，这些知识可以加强筛查流程，精炼风险评估，并指导对复发或无法移动患者的随访，将生理见解转化为实际的代谢护理（参考文献63, 64）。尽管人工智能提供了有前景的工具，但其在内分泌实践中的应用目前仍局限于支持诊断和治疗路径的建立（参考文献65, 66）。

**结论**
本综述表明，微重力和长期身体不活动通过共同机制（包括机械负荷减少、脂肪分布改变、炎症和胰岛素抵抗）损害代谢稳态。太空飞行和久坐生活方式有许多相似之处，因此微重力是研究肥胖、2型糖尿病以及肝脏和胰腺中异位脂肪沉积的重要工具。老年人由于日活动量减少和与年龄相关的肌肉损失，容易出现胰岛素抵抗和内脏脂肪积累，从而导致肌肉减少性肥胖和代谢下降。虽然模拟重力的干预措施和基于组学的个性化方案具有潜力，但其在不同人群中的有效性仍需验证。许多研究结果基于短期研究或动物模型推论，难以进行普遍推广。后续研究应基于跨多种人群和不同非久坐条件的长期多组学人类研究。进一步开放太空飞行数据并将其与地面临床试验结合，可能标志着从航空航天生理学到代谢医学的转变，最终实现生活方式相关疾病的个性化剂量调整。