《Journal of Assisted Reproduction and Genetics》：Likelihood of obtaining a usable embryo for transfer after IVF with PGT-A and PGT-M for variants in two genes
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为解决患者在进行胚胎植入前遗传学检测(PGT-M)时，面对同时检测两个基因变异会如何影响获得可移植胚胎概率的临床咨询难题，研究人员开展了一项大规模回顾性研究。结果显示，在调整活检胚胎数量后，年龄小于35岁及35-37岁的患者，同时检测两个基因变异的周期获得至少一个可用胚胎的几率显著低于仅检测一个基因的周期，为针对性的患者咨询提供了重要量化依据。
随着扩展性携带者筛查(Expanded Carrier Screening, ECS)和遗传性癌症综合征检测的日益普及，越来越多寻求生殖辅助的夫妇被发现携带不止一个致病性基因变异。这使得他们在考虑通过胚胎植入前单基因遗传病检测(Preimplantation Genetic Testing for Monogenic disorders, PGT-M)来阻断遗传病传递时，面临一个复杂的抉择：是否应该同时对两个基因的变异进行检测？这种双重检测固然能最大程度地确保后代远离两种遗传疾病，但理论上，筛选标准更为严苛，可能会“淘汰”更多的胚胎，从而降低最终获得一个既无目标基因缺陷、染色体又正常的“可用胚胎”的可能性。然而，在PGT-M实践中，关于检测一个基因与同时检测两个基因对最终获得可移植胚胎几率的影响，此前缺乏大规模的数据支持。临床医生在为此类患者提供咨询时，难以给出基于证据的、量化的成功概率预估。为了解决这一知识空白，并为临床决策提供依据，一项旨在量化比较在PGT-M中检测一个与两个基因对可用胚胎获得率影响的研究应运而生。这项研究已发表在《Journal of Assisted Reproduction and Genetics》期刊上。
研究人员利用2019年11月至2023年3月期间，在一家单一遗传学实验室进行PGT-M及胚胎植入前非整倍体遗传学筛查(Preimplantation Genetic Testing for Aneuploidy, PGT-A)的体外受精(In Vitro Fertilization, IVF)周期数据，开展了一项大规模回顾性队列研究。研究共纳入4634个IVF周期，其中146个周期(3.15%)针对两个基因进行PGT-M，4488个周期(96.85%)仅针对一个基因。研究核心是比较这两组患者在获得至少一个“可用胚胎”几率上的差异。可用胚胎定义为染色体正常（整倍体或20-40%低比例嵌合体）且单基因状态符合移植要求（如完全未患病、常染色体隐性病携带者、未患常染色体显性疾病、X连锁隐性病的女性携带者）的胚胎。数据分析时，根据美国生殖医学学会(SART)年龄分层，并调整了每个周期活检胚胎数量等混杂因素。
Demographics and descriptive data
该研究描述了患者的基本特征。两组患者的平均年龄均为34.4岁。在检测两个基因的组别中，患者平均经历的IVF周期数(1.81 vs 1.55)以及每个周期平均活检的胚胎数(5.3 vs 4.6)均显著高于单基因检测组。在检测的基因方面，单基因检测中最常见的是FMR1(脆性X染色体综合征相关基因)和CFTR(囊性纤维化跨膜传导调节因子基因)。在双基因检测中，CFTR和FMR1是最常见的检测组合。就遗传模式组合而言，两个基因均为常染色体显性(AD+AD)是最常见的组合(35.62%)，其次是AD+AR(25.34%)和AR+AR(17.12%)。
Likelihood of obtaining a usable embryo for transfer
这是研究的核心发现。在未调整的分析中，35-37岁年龄组中，检测两个基因的患者获得至少一个可用胚胎的几率显著低于检测一个基因的患者(55.2% vs 74.4%)。在调整了活检胚胎数量后，统计学差异更加显著且扩展到更年轻的年龄组：
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在年龄<35岁的患者中，检测两个基因获得可用胚胎的调整后比值比(OR)为0.41 (95% CI 0.22–0.76)，意味着几率显著降低。
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在35-37岁年龄组中，调整后OR为0.40 (95% CI 0.18–0.89)，同样显示几率显著降低。
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在38-40岁及41-42岁年龄组中，两组之间未观察到统计学显著差异。
结论和讨论
本研究的结论明确指出，对于考虑进行PGT-M检测两个基因变异的患者，根据其年龄提供差异化的量化咨询数据至关重要。在较年轻的患者（<35岁和35-37岁）中，同时检测两个基因会显著降低获得至少一个可用胚胎的几率。而在38岁及以上的患者中，未观察到显著差异。研究者分析，这可能是因为在年长患者中，年龄因素导致的高非整倍体率本身已大幅减少了可用胚胎池，使得PGT-M筛选两个基因的附加影响被掩盖，也可能与样本量较小有关。该研究首次通过大规模数据证实，PGT-M检测的基因数量是影响IVF周期结局的一个重要变量，特别是在卵巢储备相对较好的年轻女性中。这一发现具有重要的临床意义：它使生殖医生能够基于客观证据，为那些携带多个致病基因变异的夫妇提供更精准的咨询，帮助他们理解选择双重基因检测可能面临的挑战，尤其是在胚胎数量预期可能有限的情况下。同时，研究也强调了在评估PGT-M效果时，必须将患者年龄和胚胎染色体状态(PGT-A结果)纳入综合考量。研究的优势在于其大样本量和多中心IVF数据来源，增加了结果的普适性。局限性在于其回顾性设计可能引入选择偏倚，且分析基于“每周期”而非“每患者”，可能存在数据非独立性问题。未来需要进一步的研究来链接此类遗传学结果与持续的妊娠和活产结局。总之，这项研究为日益常见的、针对多基因变异进行胚胎筛选的生殖医学实践，提供了关键的风险评估工具和决策支持依据。
