取代苯并环丁烷的取代基控制环开裂反应：邻喹诺二甲烷中间体的电子结构与双自由基特性

《Chemistry – A European Journal》：Substituent-Controlled Ring Opening of 1-Substituted Benzocyclobutenes: Electronic Structure and Diradical Character of Ortho-Quinodimethane Intermediates

　　**摘要**

苯并环丁烷（BCBs）是合成生物活性分子（如类固醇、生物碱和萜类化合物）的宝贵前体。然而，BCBs的环开温度（ROT）以及形成的活性中间体——邻quinodimethane（o-QDM）的精确电子性质（具有不同程度的双自由基特性）对于控制反应结果至关重要。在本研究中，我们制备并研究了含有醚基、胺基、酰胺基或氨基甲酸酯基的1-取代BCBs的环开行为。通过差示扫描量热法（DSC）测得的ROT值明显受到取代基电子性质的影响。我们采用了自然轨道占据数（NBO）方法来评估取代基孤对的轨道贡献，证实了其对ROT的强烈影响。在二烯ophile或spin trap（TEMPO）存在下，这些化合物的热活化分别生成了相应的Diels–Alder加合物或dialkoxyamines，这与含有部分双自由基特性的活性o-QDM中间体的参与一致。此外，使用自然轨道占据数（NOON）计算方法估计环开物种的双自由基特性为15%–19%。实验和计算数据的结合为控制环开过程的电子结构提供了重要见解。

**1 引言**

小应变有机环的环开是构建复杂分子框架的关键策略[1-8]。在这方面，苯并环丁烷（BCBs）因其环开时能生成高度活性的中间体而脱颖而出，这使得广泛的分子间和分子内环加成成为可能[9-11]。BCBs的热环开通常通过共旋电环机制进行[1, 12-14]，通过σC─C键断裂生成临时的邻quinodimethane（o-QDM）中间体[1, 15]。这种转化牺牲了芳香性，形成了两个新的π轨道[1, 15]。由于其反应性和固有的不稳定性，o-QDM是暂时的，通常只在严格控制的条件下存在[16]。BCBs的环开导致o-QDM物种的形成，从而实现分子间（途径1）或分子内（途径2）的DA反应。o-QDM的高反应性已在与多种二烯ophile化合物的Diels-Alder（DA）反应中得到广泛探索[10, 17-21]。最初由Oppolzer等人开发[22]的o-QDM分子内DA反应已被用于合成生物碱、类固醇、萜类化合物和蒽环烯烃衍生物[3, 23, 24]。除了Diels Alder反应外，BCBs衍生物的环开还在许多有机转化中发挥作用[2, 10, 25, 26]，包括环扩张反应[7, 27]、亲电芳香取代反应[28]、杂环化合物的合成[20, 29, 30]，并且作为构建用于电子和航空航天应用等先进技术的高性能聚合物材料的基础[31-35]。BCBs的环开行为高度依赖于环应变、活化能[33]和取代基效应[14]等因素。例如，未取代的BCBs需要大约200°C的温度才能环开[1]。然而，环丁烯环上的electron供体基团显著降低了C─C键断裂的活化能[33]，使得在较低温度下也能快速发生环开[36]。使用轨道相互作用模型[37]研究了BCB系统中环开反应的立体化学结果，这些模型基于取代基方向和电子效应预测了首选的旋转路径[38-41]。此外，理论模型表明，在环开过程中有利的轨道相互作用可以显著降低环丁烯环的键解离能[42, 43]。有趣的是，Korth、Sustmann等人报告了在20°C下四取代BCBs的不寻常缓慢异构化[44]，这与预期的共旋环开机制相反。这一观察表明中间体中存在显著的双自由基特性，而不是纯粹的协同电环过程，这可能在环闭合之前导致异构化。文献中也提到了这种异构化，并支持了中间体的双自由基特性在涉及热BCBs环开反应中的重要作用[17, 45-51]。Coote、Sherburn等人最近通过用TEMPO捕获双自由基中间体，证实了BCBs环开过程中中间体的双自由基特性[52, 53]。

**2 结果与讨论**

**2.1 BCB的合成**

为了更深入地了解这些反应模式，我们合成了一系列1-取代的BCB衍生物。化合物1 [55, 56]、2a [57]、2c [57]、2d [57]和2e [58]（图1）是根据文献中报道的程序（见支持信息）通过[2+2]环加成乙烯基化合物与原位生成的苯炔（图2）[59-61]合成的。该程序也被改编用于制备新的BCB 2b（图1）。

**2.2 环开温度**

手头有了合成的BCB衍生物后，我们接下来使用DSC量化它们的环开温度（ROTs），以更好地理解取代基效应对热稳定性和反应性的影响。Oppolzer将ROT定义为在18小时内将BCB衍生物完全转化为相应DA加合物所需的温度[64, 65]。然而，在没有二烯ophile分子的情况下，环开的BCB物种倾向于发生副反应，生成各种二聚体、寡聚体和聚合物[34]。虽然BCB的环开预计是吸热的，但开放物种的后续反应是放热的。这使得DSC成为通过热图中的热转变检测反应性开始的合适方法[32, 34, 66]。我们假设DSC热图中的放热峰开始可以作为ROT的可靠代理，这一假设得到了我们的观察支持：未取代的BCB（1,2-二氢苯并环丁烯）的ROT为200°C（图S1）[1]。如表1所示，我们的DSC结果（图S2–S14）对于BCBs 1、2a、2d和2e（条目1–3，表1）与现有数据[48, 57, 67]非常吻合。

**2.3 NBO计算**

先前的计算研究强调，取代基可以显著影响应变环中的成键和反键轨道的占据情况[68]，从而改变环开能量和torquoselectivity [38, 70-73]。在这项工作中，我们使用NBO方法评估了环丁烯C─C键的σ和σ*轨道的电子占据情况，以及杂原子孤对与反键σ*轨道之间的内部轨道相互作用能量Eint [38, 42, 74]。这些数据提供了关于取代基诱导的BCB环不稳定或稳定的见解。高σ*轨道占据和大的相互作用能量对应于更大的孤对供体，并与较低的ROT值相关。含有电子供体醚基的BCBs 2a,b和2d,e表现出相对较高的σc─c*电子占据（范围为0.02859至0.03110，表1）和较大的相互作用能量（11.99–12.87 kcal/mol，表1），这与它们的低ROT值（85°C–110°C，表1）相符。相比之下，含有氨基的衍生物4a–c显示出强烈的轨道相互作用（0.03136–0.03495；12.70–13.13 kcal/mol；条目7–9，表1），这与它们的低ROT值（70°C–115°C，表1）相符。值得注意的是，茴香环上的对位取代基影响了相互作用的程度。含有甲氧基的4c显示出最高的内部能量和最低的ROT，而4a和4b中的吸电子基团减少了孤对供体并提高了ROT。将胺基替换为酰胺基，如BCBs 5a–d，导致σc─c*电子占据降低（分别为0.02803和0.02705，表1），内部能量也降低，相应的ROT增加到135°C–160°C（表1）。含有氨基甲酸酯基的BCB 6显示出类似的低σc─c*轨道占据（0.02292，表1）和中等内部能量（11.19 kcal/mol），中间ROT为130°C（表1）。总体而言，NBO结果突显了取代基的电子性质、轨道相互作用和热环开行为之间的明确关系。这些数据加强了计算描述符在指导基于BCB的反应性中间体设计中的预测价值。

**2.4 开放模式**

受到电子结构与ROT之间强相关性的鼓舞，我们接下来探讨了热环开过程中生成的活性中间体的性质。具体来说，我们旨在通过结合实验捕获技术和理论分析来评估双自由基特性对o-QDM环开过程的贡献程度。BCBs的环开长期以来与o-QDM中间体的形成相关，这激发了许多基于协同DA反应的合成路线[75]。然而，新兴的实验证据提出了不同的解释，表明环开过程可能并不完全协同，而是涉及一定程度的双自由基特性[44, 52]。为了探究环开式中间体的电子性质，我们研究了选定的BCB衍生物在二烯ophile（马来酸酐）或自由基清除剂（TEMPO）存在下的反应性，以评估其双自由基特征的程度（Scheme 2）。DA反应在每种化合物的特定环开温度下进行（表1），在叔丁基苯（tBbenz）中，加入4当量的马来酸酐，持续24小时（图3）。分别从带有醚（2a,b和2e）、氨基（4a,b）或氨基甲酸酯6取代基的BCB中成功获得了DA加合物7a–f（图3）。尽管立体化学构型较为复杂，但在1H NMR谱中观察到的耦合常数（H7,H8约为3.5 Hz）与顺式构型一致[76, 77]。NOESY光谱进一步确认了相对构型，特别是对于7d和7e（分别为图S78和S83）。相比之下，马来酸酐与含有氨基的BCB 5a–c的反应即使在苛刻条件下（150°C，72小时，15当量马来酸酐）也未能产生任何DA加合物。相反，观察到了未鉴定的寡聚产物，这可能是由于o-QDM的自加反应[1, 57, 78]。尝试使用更富电子的二烯ophile，如异丁基乙烯醚、烯丙醇或二苯乙炔，也未成功。

接下来，我们通过使用TEMPO（一种成熟的捕捉瞬态自由基物种的策略[50, 52, 53]，通过自旋捕获实验评估了环开式中间体的双自由基反应性。在tBbenz中，将BCB 2a与3当量的TEMPO在110°C下反应（图2），观察到特征性的环丁烯1H NMR信号逐渐消失，并伴随着与产物形成一致的新峰（图S89）。24小时后，2a完全转化。HRMS分析确认了di-TEMPO-alkoxyamine加合物8a的存在。同样的方法应用于2b,c、4a–c、5b和6，得到了类似的结果（表1）。在2b的情况下，分离出了di-alkoxyamine加合物8b。然而，化合物2c在反应条件下发生了降解，如文献中先前报道的[57]，因此无法分离产物。含有氨基的衍生物4a–c产生了未预期的苯甲醛-TEMPO加合物9，而不是预期的di-TEMPO加合物（图3）。这可能是由于最初形成的di-alkoxyamines的水解不稳定性，导致N─O键断裂（Scheme S1）。产生的胺被TEMPO氧化成亚胺[79, 80]，并且水的存在将产物水解为9，作为反应的唯一分离产物。相比之下，含有氨基的5b以良好的产率产生了预期的di-TEMPO加合物8c。化合物6在105°C下反应24小时后也产生了相应的di-alkoxyamine 8d，副产物生成较少，产率为81%。有趣的是，我们观察到4c和4d对O2敏感，在空气中放置后迅速形成了过氧化物物种10c和10d（少于24小时）。另一方面，4a和4b分别在氧气氛围下需要更长的暴露时间（2天和10天，见图S110和S115）才发生类似的氧化反应，生成过氧化物10a和10b（图3），这一点通过各自的X射线晶体结构得到了证实[81, 82]（图4，详见支持信息：有趣的是，过氧化物10a的结晶形成了一种固溶体，而过氧化物10b形成了对映体固溶体[83, 84]）。这些结果表明，氧化速率与环开的容易程度相关，这与ROT趋势一致。

图4显示了（a）10a（固溶体的一种构象的R对映体，见支持信息）和（b）10b（对映体固溶体的另一种构象的R对映体，见ESI）的分子结构，以及50%概率椭球体。10a的O─O键长（?）分别为：O1-O2 = 1.438(3)，O3-O4 = 1.460(5)；10b的O3-O5 = 1.479(10)，O6-O7 = 1.431(9)。过氧化物的确切形成机制仍有争议。有两种可能的途径：（1）三重态分子氧与o-QDM中间体的直接反应，或（2）分子氧对碳中心双自由基的自旋捕获。鉴于三重态氧对自由基物种的已知高效性，后者途径尤其令人信服。值得注意的是，Roth及其同事[45, 85]、Korth、Sustmann等人[44]以及Carissan、Commeiras、Parrain及其合作者[43]之前已经报道过从BCB中形成此类过氧化物物种，这支持了环开中间体，特别是双自由基，在有氧氧化中起关键作用的观点。这些发现也为更广泛的机制讨论做出了贡献。例如，为了解释BCB衍生物的外消旋现象（这一结果似乎与Houk的torquoselectivity规则所控制的conrotatory环开/闭合机制不相容），Korth和Sustmann提出环开可以通过自由基中间体进行[44]。这些物种将绕过torquoselectivity的限制[86]。这个问题引发了关于三重态分子氧是优先与o-QDM双键反应，还是与环开过程中产生的瞬态碳中心双自由基反应的持续讨论[87, 88]。鉴于三重态O2已知的自由基反应性[89, 90]，后者途径似乎最合理，并且与过氧化物产物一致。Wahl等人关于光激活乙酰苯衍生物的最新结果支持了一种涉及3O2与双自由基反应生成过氧化物的机制[91]。总体而言，我们强调了含有氨基的BCB的高反应性及其对O2的敏感性，在储存和处理过程中应予以考虑。由于2a的热激活产生了DA加合物7a和di-alkoxyamine 8a（图3），我们设计了一个竞争实验来探究o-QDM和双自由基途径的相对反应性。将BCB 2a在叔丁基苯中加热至110°C，同时加入马来酸酐（4当量）和TEMPO（3当量）。令人惊讶的是，在粗反应混合物的1H NMR谱中仅观察到了DA加合物7a的特征信号，未检测到对应于di-alkoxyamine 8a的信号。这些结果表明，在这些热条件下，反应主要通过非自由基途径进行，而不是通过双自由基中间体。非自由基o-QDM途径的偏好与先前的发现一致。例如，Coote、Sherburn及其同事报告了1,2-二氢苯并环丁烯激活后形成螺二聚体，这是由于[4+2]环加成而不是自由基偶联过程[52]。

为了更深入地了解环开式中间体的性质，我们应用了NOON（Natural Orbital Occupation Numbers）方法来评估它们的双自由基特征[92]。在纯粹的闭壳层电子构型中，所有电子都是配对的，这些轨道的占据数通常接近2和0。然而，在双自由基系统中，这些值向1偏移，反映了两个未配对电子的存在。因此，偏离闭壳层理想值的程度直接估计了双自由基的特征。Gaudel-Siri等人成功使用了这种理论方法来确认参与级联烯炔-烯烃重排机制的中间体的双自由基性质[93]。Michl等人使用电子光谱观察到从BCB激活生成的物种具有部分单重态双自由基特性[94]。后来，Koutecky等人使用NOON方法证明了环开式BCB物种的部分自由基性质，报告的值为1.7651/0.2349。这些结果表明，虽然与o-QDM形成相关的抗磁性质占主导，但也必须考虑显著的双自由基贡献[92]。在本研究中，NOON计算是在CAS(8,8)/6-31G(d)水平上使用GAMESS[95]进行的，重点关注o-QDM-H、o-QDM-OMe、o-QDM-NHPhCO2Et和o-QDM-N(COMe)PhCO2Et（Scheme S2）。这两种分子在CAS(8,8)/6-31G(d)水平上进行了完全优化，然后进行了频率计算，以确保获得的几何结构对应于真正的最小值。计算中使用的八个前线轨道及其各自的占据数显示在图5中。双自由基特征y是从CAS计算中获得的LUNO（最低未占据自然轨道）的占据数直接估算的（简单模型为2个电子在2个轨道中）[96, 97]，结果o-QDM-H和o-QDM-OMe的双自由基特征分别约为19%和18%（表S2）。这些值与Pei等人报告的Valence Bond计算结果一致[53]，他们报告o-QDM-H的值为30%。o-QDM-NHPhCO2Et和o-QDM-N(COMe)PhCO2Et的LUNO占据数约为15%，表明含有氨基的BCB的环开表现出与含有氨基甲酸酯衍生物类似的双自由基反应性。

3 结论
合成了一系列含有溴、醚、羟基、醋酸酯、氨基、氨基甲酸酯或氨基甲酸基团的1-取代BCB。根据取代基的性质，它们的环开温度（ROT）通过DSC测定，范围从70°C到180°C，电子给予基团显著降低了活化阈值。NBO计算揭示了BCB取代基的孤对电子与环丁烯环的σC─C*键轨道占据数的强烈相关性，为观察到的热反应性提供了解释。这些计算确认，如醚或氨基这样的电子给予基团有利于在低温下的热环开，而氨基甲酸酯和氨基甲酸基团则增加了ROT。此外，使用二烯ophile（DA反应）、自旋捕获剂（di-alkoxyamine合成）和三重态氧（过氧化物合成）进行的实验捕获反应揭示了双重反应模式，证实了BCB热环开过程中生成了具有显著双自由基特征的o-QDMs。NOON方法定量确认了这些中间体具有不可忽视的双自由基特征，占19%–15%，支持了闭壳层和开壳层反应途径共存的混合机制。取代基对双自由基特征的影响仅是适度的；增加这种贡献同时保持适度的ROT值可以实现顺磁表征，并改变DA和自由基途径之间的平衡。总体而言，这些发现强调了结合热分析、反应性测定和理论建模的重要性，以控制低温反应性和储存稳定性之间的平衡，特别是在对O2敏感性方面。本研究阐明了取代基对BCB环开电子效应的影响，并提供了关于所得中间体电子结构和反应性的统一图谱。这种改进的机制理解应有助于基于BCB激活的新合成和聚合策略的合理设计。

我们衷心感谢法国国家研究署（项目ANR-18-CE07-0005/Benz）的财务支持，包括Magali Dallegre的博士奖学金。我们还要感谢CNRS和艾克斯-马赛大学的持续支持。这项工作还得到了AMUtech研究所的支持，资金来自法国政府的France 2030投资计划，作为艾克斯-马赛大学卓越计划—A*MIDEX的一部分。Michel Giorgi先生（艾克斯-马赛大学，CNRS，中央马赛大学，FSCM，马赛光谱中心，法国）对X射线衍射测量工作表示感谢。

作者声明没有利益冲突。数据可用性声明
支持本研究发现的数据可向相应作者索取。