《Nature Communications》：MicroRNA-30c analog C2 decreases plasma cholesterol and atherosclerosis without causing liver injury in preclinical studies
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为应对高胆固醇血症及其引发的心血管疾病风险，研究人员针对microRNA-30c类似物C2开展了临床前研究。研究表明，C2能有效降低多种模型（包括小鼠和非洲绿猴）的血浆胆固醇与动脉粥样硬化，其机制涉及抑制MTP表达、减少含apoB脂蛋白分泌、促进脂肪酸氧化与胆固醇排泄，且未观察到肝损伤或炎症反应，展现出了优于传统MTP抑制剂（如洛美他派）的安全性。这标志着一种无需担忧肝脏副作用的新型降胆固醇疗法问世。
在人类健康领域，心血管疾病（CVD）始终是头号杀手，而其关键“元凶”之一便是血液中过高的胆固醇水平。高胆固醇血症像一个无声的威胁，持续推动着动脉粥样硬化的进程，最终可能导致心肌梗死或中风等严重后果。多年来，医学界投入巨大努力寻找安全有效的降胆固醇药物。传统的他汀类药物虽有效，但并非对所有人都适用，且部分患者存在副作用。更为激进的干预手段，如直接抑制肝脏合成和分泌含胆固醇脂蛋白的关键蛋白，虽然能强力降低胆固醇，却常常伴随着令人担忧的肝脏脂肪堆积（肝脂肪变性）风险，这无异于“拆东墙补西墙”。那么，是否存在一种疗法，既能强效降低血液胆固醇、对抗动脉粥样硬化，又能避免伤害肝脏呢？这正是发表在《自然-通讯》（Nature Communications）上的这项研究所要回答的核心问题。
为了验证这一设想，研究团队开展了一系列严谨的临床前实验。他们主要运用了动物模型研究（包括高胆固醇血症C57BL/6小鼠、自发性糖尿病高血脂的非洲绿猴、人源化肝脏小鼠以及低密度脂蛋白受体敲除（LDLR-/-）小鼠）、生化指标检测（如血浆ALT、AST、CK-MB、ALP、IL-6、TNF-α、INF-γ等以评估肝损伤和炎症）、组织病理学分析（如动脉粥样硬化斑块评估）以及分子机制探索（如检测微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）表达、脂肪酸合成与氧化相关基因、胆汁酸代谢和粪便胆固醇排泄等）。
研究结果
C2在不同动物模型中有效降低血浆胆固醇
研究人员首先在多种高胆固醇动物模型中测试了microRNA-30c模拟物C2的疗效。在高胆固醇血症的C57BL/6小鼠中，肝脏递送C2成功降低了含载脂蛋白B（apoB）的脂蛋白（包括低密度脂蛋白（LDL）等）中的血浆胆固醇。在自发患有糖尿病和高脂血症的非洲绿猴身上，C2同样显示出降低血浆胆固醇的效果。此外，在人源化肝脏的小鼠中，C2还能预防饮食诱导的高胆固醇血症。这些结果一致表明，C2具有跨物种的、有效的降胆固醇能力。
C2显著减轻动脉粥样硬化且不引起肝损伤
在更接近人类动脉粥样硬化病理状态的LDL受体敲除（LDLR-/-）小鼠模型中，C2治疗不仅显著降低了血浆胆固醇水平，更重要的是，它明显减少了动脉粥样硬化病变的面积。与此形成鲜明对比的是，目前临床上使用的MTP抑制剂洛美他派（lomitapide）虽然也能强力降低血脂，却导致了显著的肝脏脂肪变性（肝脂肪变性）。而C2治疗则未影响肝脏内的甘油三酯和胆固醇含量，同时血浆中的肝损伤标志物（ALT、AST）、心肌标志物（CK-MB）、碱性磷酸酶（ALP）以及炎症因子（IL-6、TNF-α、INF-γ）均未升高。这综合表明，C2在发挥疗效的同时，没有引发肝脏脂质积累、肝损伤或全身性炎症反应。
C2的作用机制：多途径调节脂质代谢
为了阐明C2如何实现安全降脂，研究人员深入探索了其分子机制。他们发现，C2能特异性降低肝脏中微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）的表达。MTP是肝脏组装和分泌极低密度脂蛋白（VLDL，其残粒可转化为LDL）所必需的关键蛋白。通过抑制MTP，C2从源头上减少了含apoB脂蛋白的分泌。此外，C2还调节了肝脏的脂肪酸代谢平衡：它降低了脂肪酸（FA）的合成，同时增加了脂肪酸的氧化。在排泄方面，C2提高了血浆中的胆汁酸水平，并增加了粪便中的胆固醇排泄。这些机制共同作用，将脂质从循环系统中清除，而非让其堆积在肝脏内。
结论与讨论
本研究系统性地证实，基于microRNA-30c的模拟物C2是一种极具前景的新型治疗策略。它通过靶向抑制肝脏MTP表达、减少致动脉粥样硬化脂蛋白分泌、促进脂肪酸消耗和胆固醇排泄等多重机制，在多种临床前模型中有效降低了血浆胆固醇并抑制了动脉粥样硬化的发展。其最突出的优势在于，与传统MTP抑制剂不同，C2实现了降胆固醇疗效与肝脏安全性之间的“脱钩”，避免了治疗引发的肝脂肪变性和炎症风险。
这项研究的发现具有重要意义。首先，它揭示了一种全新的、基于microRNA（微小核糖核酸）的降胆固醇作用通路，为心血管疾病药物研发开辟了新方向。其次，C2所展现的卓越安全性特征，解决了现有强效降脂疗法中的一个关键瓶颈问题，即肝毒性，使得更安全地深度降低胆固醇成为可能。论文最终将C2定义为一种“first-in-class”的microRNA疗法，它不仅能降低血浆胆固醇和动脉粥样硬化，而且不引起肝损伤和炎症反应。这为将microRNA疗法应用于慢性代谢性疾病治疗提供了强有力的概念验证和临床前基础，预示着未来心血管疾病预防和治疗的新可能。
