《Nature Communications》：CAR-CD34 (+) hematopoietic stem/progenitor cells produced in vivo protect against thoracic aortic aneurysm and dissection
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【编辑推荐】胸主动脉瘤与夹层（TAAD）缺乏有效内科干预。本研究利用靶向VCAM-1的嵌合抗原受体（CAR）结合VEGFA胞内域，通过脂质纳米粒（LNP）在体内原位改造循环CD34+造血干/祖细胞（HSPCs）。结果显示，该策略可实现CAR的“可调瞬态”表达，增强细胞归巢、修复内皮及抑制炎症，为心血管疾病提供了新型细胞治疗思路。
想象一下，人体的主动脉如同一根承受着高压水流的橡胶软管。当这根“软管”的管壁因长期压力、老化或遗传缺陷而出现局部膨出（动脉瘤）甚至撕裂（夹层）时，后果往往是致命的。胸主动脉瘤与夹层（Thoracic Aortic Aneurysm and Dissection, TAAD）正是这样一种凶险的心血管疾病，它发病隐匿，一旦急性发作，死亡率极高。目前，除了外科手术置换血管或介入放置支架外，临床上缺乏能够有效阻止或逆转其病程进展的药物治疗手段。问题的核心在于血管内皮的损伤与功能障碍——这层衬在血管内壁的“智能涂层”一旦破损，就会引发持续的炎症反应和平滑肌细胞异常，最终导致管壁结构崩塌。
在此背景下，一项发表于《Nature Communications》的研究将肿瘤免疫治疗中的“明星技术”——嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR）疗法巧妙地应用到了心血管修复领域。传统CAR-T疗法是通过基因改造T细胞，让其精准识别并杀死癌细胞；而这项研究则另辟蹊径，尝试改造CD34+造血干/祖细胞（Hematopoietic Stem/Progenitor Cells, HSPCs），赋予其“归巢”和“修复”的能力，而非“杀伤”的能力，为TAAD的治疗提供了一种全新的思路。
关键技术方法
本研究核心在于构建了一种靶向VCAM-1（血管细胞黏附分子-1，在损伤血管内皮高表达）的嵌合抗原受体（CAR），其胞内段含有VEGFA（血管内皮生长因子A）的信号域，旨在将CD34+HSPCs引导至血管损伤部位并促进修复。研究采用配体介导的脂质纳米粒（LNP）递送系统，对雄性小鼠体内的循环CD34+细胞进行原位（in vivo）工程化改造，实现了CAR的瞬时、可调表达，避除了传统病毒转导的长期安全性顾虑。所有动物实验均在雄性小鼠模型中进行。
研究结果
工程化细胞在体外展现优异修复表型
研究人员首先在体外验证了CAR-engineered CD34+HSPCs的功能。结果显示，与未经改造的细胞相比，这些携带靶向VCAM-1 CAR的细胞不仅保持了干细胞的增殖与分化能力，更表现出显著增强的迁移、黏附能力以及体外成管（tube formation）能力。这意味着，工程化细胞具备了向损伤部位“冲锋”并“驻扎”下来的基本素质。
体内原位工程化成功阻断疾病进展
在TAAD小鼠模型中，通过LNP系统在体内原位生成的CAR-CD34+细胞成功归巢至受损的血管内膜。这些细胞不仅分化为功能性的内皮细胞，有效恢复了内皮功能，还通过增强血管细胞间的连接、抑制局部过度的炎症反应，显著减缓了主动脉的扩张（动脉瘤形成）和夹层的发生。这种“即需即用”的体内细胞改造策略，绕过了体外细胞培养的复杂流程，展现了良好的临床转化潜力。
结论与意义
这项研究证实，利用LNP递送系统实现CD34+HSPCs的体内原位CAR工程化，是一种可行且高效的血管修复策略。它将细胞治疗从传统的“体外改造再回输”拓展到了“体内直接编程”，为治疗TAAD等涉及内皮损伤的血管疾病开辟了新的道路。更重要的是，这种靶向VCAM-1的CAR设计理念，将免疫疗法的逻辑从“杀伤”转向了“修复”，有望引领心血管疾病细胞治疗的新方向。
