《Nature Communications》：Neoadjuvant toripalimab plus CapeOX in locally advanced Epstein-Barr virus-associated gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a phase Ⅱ trial
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本研究旨在评估特瑞普利单抗（toripalimab）联合卡培他滨/奥沙利铂（CapeOX）新辅助治疗局部晚期Epstein-Barr病毒（EBV）相关胃或胃食管结合部腺癌（EBVaGC）的疗效与安全性。结果显示，该方案可获得较高的主要病理学缓解（MPR，37.5%）和病理学完全缓解（pCR，25.0%）率，且安全性可控，为这类患者提供了有前景的免疫化疗新策略。
胃腺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中一部分与爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus, EBV）感染密切相关。这类EB病毒相关胃癌（EBV-associated gastric carcinoma, EBVaGC）在分子分型上具有独特性，通常表现出较高水平的程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）表达和更活跃的免疫细胞浸润，理论上可能对免疫检查点抑制剂治疗更为敏感。然而，针对局部晚期的EBVaGC，特别是胃或胃食管结合部（gastroesophageal junction, GEJ）腺癌，标准的新辅助治疗策略主要是基于化疗或放化疗，免疫治疗在此领域的应用尚处于探索初期，其确切疗效和安全性数据匮乏。因此，探究将免疫治疗与传统化疗相结合的新辅助方案，对于改善这部分患者的预后具有重要的临床意义。
为了回答这一问题，研究人员开展了一项开放标签、单臂的II期临床试验（NCT04744649）。该研究旨在评估特瑞普利单抗（toripalimab，一种抗PD-1单克隆抗体）联合卡培他滨和奥沙利铂（CapeOX方案）作为新辅助治疗，用于可切除的局部晚期（cT2-4aN1-3M0）EBVaGC或EBV相关胃食管结合部腺癌（EBV-associated gastroesophageal junction adenocarcinoma）患者的疗效和安全性。本试验的主要终点是主要病理学缓解（major pathological response, MPR），次要终点包括病理学完全缓解（pathological complete response, pCR）、R0切除率、不良事件（adverse events, AEs）、无事件生存期（event-free survival, EFS）、总生存期（overall survival, OS）以及治疗前后肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）的变化。该研究的成果已发表在《Nature Communications》期刊上。
为开展此项研究，作者主要采用了以下几种关键的技术方法：首先，研究纳入了经组织学证实、临床分期为cT2-4aN1-3M0的局部晚期EBVaGC或胃食管结合部腺癌患者队列。所有入组患者接受四个周期的特瑞普利单抗联合CapeOX方案新辅助治疗，之后进行手术切除。疗效评估的核心是术后病理学评估，以确定主要病理学缓解和病理学完全缓解。安全性通过记录治疗期间发生的不良事件进行评价。此外，研究利用免疫荧光（immunofluorescence）技术对患者治疗前和治疗后的配对肿瘤组织样本进行检测，以分析肿瘤微环境中免疫细胞（如CD8+T细胞）密度的变化及其与疗效的相关性。
研究结果
患者与治疗： 研究共纳入17例患者。其中16例患者在新辅助治疗后接受了根治性切除术，1例患者拒绝手术。所有接受手术的患者均实现了R0切除。
病理学缓解： 在接受手术的16例患者中，主要病理学缓解率为37.5%（6/16），病理学完全缓解率为25.0%（4/16）。此外，治疗后淋巴结转阴（ypN0）的比例高达81.3%（13/16）。
生物标志物分析： 分析显示，肿瘤细胞或免疫细胞程序性死亡配体1联合阳性分数（combined positive score, CPS）≥20的患者，其获得主要病理学缓解的比例更高，达到57.1%。通过免疫荧光对配对样本的分析发现，获得主要病理学缓解的患者，其治疗前肿瘤组织中CD8+T细胞的浸润密度显著高于未获得主要病理学缓解的患者，提示基线CD8+T细胞水平可能作为预测疗效的潜在生物标志物。
安全性： 治疗相关的不良事件大多为1-2级。有35.3%（6/17）的患者报告了3-4级不良事件，最常见的是中性粒细胞减少症。未发生治疗相关的死亡事件。
研究结论与讨论
本项II期临床试验的结果表明，对于局部晚期的EB病毒相关胃或胃食管结合部腺癌患者，采用特瑞普利单抗联合CapeOX方案的新辅助免疫化疗（neoadjuvant immunochemotherapy）策略，展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。该方案能够使超过三分之一的患者达到主要病理学缓解，四分之一的患者达到病理学完全缓解，并且绝大多数患者可实现淋巴结转阴和R0切除。这些病理学缓解指标是长期生存获益的潜在替代终点，预示着该治疗方案可能为患者带来更好的预后。
研究的重要意义在于多个方面。首先，它首次在前瞻性临床试验中系统评估了PD-1抑制剂联合化疗在局部晚期EBVaGC这一特定分子亚型中的新辅助治疗效果，为该人群提供了有别于传统化疗的新治疗选择，并获得了初步的疗效证据。其次，研究揭示了疗效与生物标志物之间的潜在关联：高程序性死亡配体1表达和较高的基线CD8+T细胞浸润可能与更好的治疗反应相关，这为未来实现个体化精准治疗、筛选优势获益人群提供了线索。最后，该治疗方案的安全性总体可控，未出现新的非预期安全信号，支持了其后续临床研究的可行性。
总之，这项研究为局部晚期EBVaGC的治疗探索打开了新辅助免疫联合化疗的大门，其取得的良好病理缓解率和可控的安全性，为后续开展更大规模的III期随机对照临床试验奠定了坚实的基础，有望在未来改变这类患者的临床实践。
