晚期肝细胞癌（HCC）中免疫疗法组合的早期和晚期生存动态：阿特珠单抗联合贝伐珠单抗与度伐卢单抗联合特雷梅卢单抗的间接比较

《European Journal of Cancer》：Early and Late Survival Dynamics of Immunotherapy Combinations in Advanced HCC: Anchored Indirect Comparison of Atezolizumab plus Bevacizumab versus Durvalumab + Tremelimumab

晚期肝细胞癌免疫联合疗法疗效呈现时间依赖性差异，A+B在6个月内生存获益显著（HR 0.75），而STRIDE在24个月后长期生存优势更明显（HR 1.41-1.75），支持根据治疗阶段选择方案并需开发预测时间特异性疗效的生物标志物。

　　

安德烈亚·卡萨代-加尔迪尼（Andrea Casadei-Gardini）|崔卓锋（Terry Cheuk-Fung Yip）|亚历山德罗·维塔莱（Alessandro Vitale）|费德里科·罗萨里（Federico Rossari）|田敏文（Toshifumi Tada）|须田刚纪（Goki Suda）|下濑茂夫（Shigeo Shimose）|工藤雅敏（Masatoshi Kudo）|全在英（Jaekyung Cheon）|法比安·芬克尔迈尔（Fabian Finkelmeier）|林浩英（Ho Yeong Lim）|何塞·普雷萨（José Presa）|詹卢卡·马西（Gianluca Masi）|柳昌勋（Changhoon Yoo）|萨拉·洛纳迪（Sara Lonardi）|法比奥·皮斯卡利亚（Fabio Piscaglia）|熊田隆（Takashi Kumada）|马里奥·斯卡托齐（Mario Scartozzi）|埃米利亚诺·坦布里尼（Emiliano Tamburini）|弗朗切斯科·朱塞佩·福斯基（Francesco Giuseppe Foschi）|玛格丽塔·里米尼（Margherita Rimini）

意大利米兰IRCCS圣拉斐尔医院（IRCCS San Raffaele Hospital）肿瘤科

摘要

背景与目的

阿特珠单抗联合贝伐单抗（A+B）和STRIDE（特雷梅利单抗联合度伐鲁单抗）是目前获批的两种用于不可切除肝细胞癌（HCC）的一线免疫治疗方案。由于缺乏头对头试验，我们通过互补的分析框架评估了这两种方案在生存获益方面的时间差异。

方法

进行了三项独立分析：（1）基于IMbrave150和HIMALAYA研究的重建生存数据进行的间接比较；（2）一个真实世界中的A+B治疗队列（n=883），通过MAIC方法重新加权以匹配STRIDE的基线特征；（3）来自TriNetX的倾向性匹配人群数据集（每组n=309）。计算了时间间隔风险比（HRs）、中位生存时间（RMST）和条件性生存曲线。比例风险通过Schoenfeld检验进行评估；汇总的时间间隔HRs通过荟萃分析得出。

结果

在所有模型中，A+B方案在早期显示出一致的优势。在前6个月内，汇总的HRs显示A+B方案更优（0.75；95% CI 0.64–0.88），绝对生存差异为+5–7%。从6到12个月，HRs数值上仍然有利但无显著性差异。在12到24个月之间，汇总的HRs趋于平衡（0.93–1.06），置信区间穿过1，绝对生存差异无意义。超过24到36个月后，A+B方案的优势逆转（基于IMbrave15的数据为1.41；基于真实世界数据为2.52；基于TriNetX的数据为1.47）。荟萃分析证实STRIDE在36到60个月期间具有渐进性的长期益处（汇总HRs 1.54–1.75）。Schoenfeld检验表明所有分析框架中的效应均具有时间依赖性（p<0.05），ΔRMST曲线高度一致（Pearson r >0.97）。

结论

A+B方案在早期肿瘤控制方面更有效，而STRIDE方案在2–3年后的长期生存方面更具优势。这些发现支持根据治疗时间目标选择治疗方案，并提倡使用预测早期与持续治疗益处的生物标志物。

章节摘录

引言

肝细胞癌（HCC）约占原发性肝癌的90%，是全球癌症相关死亡的主要原因[1]，[2]。其全球分布反映了病毒性肝炎、酒精暴露以及代谢功能障碍相关脂肪性肝病的日益普遍[2]，[3]，[4]。由于大多数患者就诊时已处于晚期或不可切除阶段，系统性治疗仍是主要的治疗手段[5]。多年来，索拉非尼一直是

研究设计与数据收集

本研究采用多框架比较生存分析方法，整合了来自三个互补数据源的证据：（1）III期随机试验；（2）多中心国际真实世界队列；（3）TriNetX联邦电子健康记录数据库。目的是评估阿特珠单抗联合贝伐单抗（A+B）与STRIDE方案在晚期肝细胞癌（HCC）中的整体生存（OS）方面的时间依赖性差异。

对于基于试验的数据

统计分析

生存分析采用了基于试验的间接比较方法和真实世界数据（RWD）外推法。IMbrave150（A+B vs 索拉非尼）和HIMALAYA（STRIDE vs 索拉非尼）的Kaplan–Meier生存曲线被数字化，并使用Guyot算法重建了伪个体患者数据。观察到基线不平衡（IMbrave150中HBV感染和血管侵犯比例较高；HIMALAYA中HCV和非病毒性病因比例较高），因此对IMbrave150的A+B组进行了重新加权

基于试验的锚定分析结果（IMbrave150 vs HIMALAYA）

本分析结合了IMbrave150（A+B vs 索拉非尼）和HIMALAYA（度伐鲁单抗联合特雷梅利单抗 vs 索拉非尼）试验的数据，这两项试验均以索拉非尼作为共同对照。两项研究中随机分配到索拉非尼组的患者的基线特征总结在补充表1中。IMbrave150中有336名患者接受了A+B治疗，HIMALAYA试验中有393名患者接受了STRIDE治疗。IMbrave150组患者中HBV感染的比例更高（46% vs 31%）

TriNetX倾向性匹配队列的结果

TriNetX全球健康网络提供了另一个真实世界数据集，比较了接受A+B治疗与STRIDE治疗的晚期HCC患者[16]。TriNetX真实世界队列包括309名接受A+B治疗的患者和309名接受STRIDE治疗的患者。数字化后的Kaplan–Meier曲线显示，在预定义的时间点上A+B组具有轻微但具有临床意义的生存优势（绝对生存差异分别为+5%和+4%）

讨论

本分析清楚地展示了两种获批的一线免疫治疗组合在疗效上的时间差异：A+B方案在早期治疗阶段表现更优，反映了第一年内的肿瘤控制效果更好，而STRIDE方案在24–36个月后显示出渐进性和持久的长期生存优势。这一模式在所有分析层面上都是一致的，并得到了荟萃分析的证实。

伦理声明

本研究遵循《赫尔辛基宣言》进行，方案获得了参与项目的各机构的伦理委员会的批准。在回顾性组织收集和患者数据匿名化的条件下，本研究免除了获得患者知情同意的要求。

机构审查委员会声明

各参与机构的伦理审查委员会批准了本研究。本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则。

知情同意声明

所有患者均获得了书面知情同意。

作者贡献

安德烈亚·卡萨代-加尔迪尼（Andrea Casadei-Gardini）：概念设计、研究设计、方法学、统计分析、数据解释、手稿起草、图表制作及补充分析的创建、关键修订以及整个项目的管理。玛格丽塔·里米尼（Margherita Rimini）：手稿起草。崔卓锋（Terry Cheuk-Fung Yip）：分析和结果的关键审查，以及对重要学术内容的实质性修订。洛伦扎·里马萨和亚历山德罗·维塔莱（Lorenza Rimassa And Alessandro Vitale）：实质性修订

资助

本研究未获得任何财务支持。

CRediT作者贡献声明

工藤雅敏（Masatoshi Kudo）：撰写 – 审稿与编辑、研究。全在英（Jaekyung Cheon）：撰写 – 审稿与编辑、研究。何塞·普雷萨（José Presa）：撰写 – 审稿与编辑、研究。詹卢卡·马西（Gianluca Masi）：撰写 – 审稿与编辑、研究。法比安·芬克尔迈尔（Fabian Finkelmeier）：撰写 – 审稿与编辑、研究。林浩英（Ho Yeong Lim）：撰写 – 审稿与编辑、研究。玛格丽塔·里米尼（Margherita Rimini）：撰写 – 审稿与编辑、研究。田敏文（Toshifumi Tada）：撰写 – 审稿与编辑、研究。须田刚纪（Goki Suda）：撰写 – 审稿与编辑

关于写作过程中生成式AI和AI辅助技术的声明

在准备本论文期间，作者使用了ChatGPT进行英文语言编辑和润色。使用该工具/服务后，作者根据需要对内容进行了审查和修改，并对出版物的内容负全责。

利益冲突声明

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：披露：LR报告了来自AbbVie、AstraZeneca、BeiGene、Exelixis、Fibrogen、Incyte、Ipsen、Jazz Pharmaceuticals、MSD、Nerviano Medical Sciences、Roche、Servier、Taiho Oncology、TransThera Sciences、Zymeworks的资助/机构研究资金；以及来自AbbVie、AstraZeneca、Basilea、Bayer、Boehringer Ingelheim、Bristol Myers Squibb、Eisai、Elevar的咨询费用